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一、 肿瘤标志物
〈一〉 肿瘤标志物的定义
所谓肿瘤标志物，是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或者是宿主对癌类反应性的一类物质。它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以进行肿瘤的诊断、分类、判断预后及指导治疗。
〈二〉肿瘤标志物的分类
目前可通过两个因素对肿瘤标志物进行分类：一是按肿瘤标志物的来源；二是按肿瘤标志物本身的化学特性。
根据肿瘤标志物的来源及特异性，大致可以分为两大类。仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质，称为该肿瘤的特异性标志物。如前列腺特异性抗原（prostate specific anfigen,PSA）就是前列腺肿瘤所产生的特异性标志物质，只有患前列腺癌时，PSA才会显著性升高。但更多的肿瘤标志物，则是在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其含量会有教大的变化，一般称这类物质为肿瘤的辅助标志物。这类标志物往往在良性肿瘤或正常组织也会出现，但在肿瘤发生时，这类标志物的含量要明显高出良性肿瘤或正常组织。耕具肿瘤标志物本身的化学特性分类可以将其分为以下几类：1 肿瘤胚胎性抗原标志物；2 糖类标志物；3 酶类标志物；4 激素类标志物；5 蛋白质类标志物；6 基因类标志物。
1肿瘤胚胎性抗原标志物
在人类发育过程中，许多原本只有在胎盘期才具有的蛋白类物质，随胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌，但因某中因素的影响，特别是肿瘤状态时，会使得机体一些“关闭”的基因激活，出现了返祖现象，而重新生成和分泌这些胚胎、胎儿期的蛋白。这类蛋白虽然与肿瘤组织不一定都具有特定的相关性，但与肿瘤的发生存在着内在的联系，故而被作为一种较为常见的肿瘤标志物。β
名称 性质 相关肿瘤
甲胎蛋白 糖蛋白70KD 肝细胞、胚细胞肿瘤（非精原细胞瘤）
β癌胚抗原 80kd 结肠肿瘤
癌胚铁蛋白 糖蛋白600kd 肝肿瘤
癌胚抗原 糖蛋白22kd 结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺肿瘤
胰癌胚抗原 糖蛋白40kd 胰腺肿瘤
鳞状细胞抗原 糖蛋白44-48kd 肺、皮肤、头、和颈部肿瘤
组织多肽抗原 细胞角蛋白8，细胞角蛋白18，细胞角蛋白19 乳腺、结肠肿瘤
（1）癌胚抗原
癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）是1065年Gold和Freedman首先从胎儿及结肠组织中发现的，CEA的编码基因位于19号染色体。
CEA是一个结肠癌标志物，CEA与糖类抗原242（CA242）联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标志搭配。CEA又不同程度的出现在其他很多肿瘤中，如结肠外的其他消化道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其中腺癌的CEA常高于其他上皮癌。它在监测和预后中更有意义，术前和术后的CEA值都将影响到病程的发展和结局，术后CEA仍居高不下者预示着复发的可能。
（2）甲胎蛋白
甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是1956年Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种专一性的甲种球蛋白。AFP的编码基因位于4号染色体4q11-4q12，与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属一大家族。AFP有A、B、C、D、E、X共6个表位群，A、B各自单独分立，C、D、E有交叉重叠，X被部分遮掩；B区单抗与鹿茸豆凝集素（LCA）对AFP的结合有竞争抑制，可能与肝癌特异表位相关。与LCA亲和的AFP-L13为肝细胞癌早期特异标志物；而与刀豆球蛋白（ConA）不结合的AFP-L1是卵黄囊肿瘤（YST）或其他消化道肿瘤的标志物；AFP-L3对小肝癌有更高的特异性，在肝癌预后中更有意义。
（3）胰胚胎抗原
胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen,POA）是1974年Banwo等自胎儿胰腺抽提出的抗原。POA是一种糖蛋白，分子量为40KD，在血清中以分子质量900KD复合形式存在，但可降解为40KD。胰腺癌的POA阳性率为95%，其血清含量（放射免疫分析，RIA发）大雨20KU/L。当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率低。
2 糖类抗原标志物
肿瘤标志物相关是指由肿瘤表面的抗原物质或者肿瘤细胞所分泌的物质，这类物质又是单克隆抗体，故又称为糖类抗原。糖类抗原标志物又可分为两大类：高分子黏蛋白类抗原和血型类抗原。
糖类高分子黏蛋白抗原肿瘤标志物
名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体
CA125 糖蛋白>200KD 卵巢、子宫内膜肿瘤 OC125
CA15-3 糖蛋白400KD 乳腺、卵巢肿瘤 DF3,115D3
CA549 高相对分子质量糖蛋白 乳腺、卵巢肿瘤 BC4E549,BC4n154
CA27，CA29 高相对分子质量糖蛋白 乳腺肿瘤 B27,B29
类黏蛋白 糖蛋白350KD b-12
肿瘤相关抗原
DU-PAN-2
黏蛋白199-500KD
胰腺、卵巢、胃肿瘤
DU-PAN-2
血型类抗原肿瘤标志物
名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体
CA19-9 唾液酸化Lexa 胰腺、胃肠、肝肿瘤 116NS19-9
CA19-5 唾液酸化Lea和Leag 胃肠、卵巢肿瘤 116NS19-5
CA50 唾液酸化Lea 胰腺、胃肠、结肠肿瘤 Colo-50
CA72-4 唾液酸化Tn 卵巢、乳腺、胃肠、结肠肿瘤 B27.3.cc49
CA242 唾液酸化CHO 结肠、直肠、胰腺肿瘤 C242
鳞状细胞抗原 糖蛋白 子宫颈、肺、皮肤、头颈肿瘤 SCC
(1)CA125
CA125是1983年Bast等从上皮性卵巢癌监测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。
CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜懊的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌和未分化卵巢癌的患者的CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125测定和盆腔检查的结合可提高实验的特异性。动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制。经治疗后CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。然而CA125血清浓度轻微上升还见于1%健康妇女，3-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期其实3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸膜炎和心包感染等。
（2）CA15-3
CA15-3是1984年Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故命名CA15-3。
CA15-3也是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CA15-3浓度大于100KU/L时，可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结果密切相关。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可增高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。
（3）CA19-9
CA19-9是1979年Koprowski等用结肠癌细胞免疫小鼠，并于骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。
CA19-9是胰腺癌和结肠癌、直肠癌的标志物，胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也很高。良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”增高。
（4）CA50
CA50是1983年Lindholm等从抗人结肠癌、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结肠癌、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓溜细胞及血淋巴细胞反映的单克隆抗体所能识别的抗原。CA50存在于细胞膜内。
一般认为，CA59是胰腺癌和结肠癌、直肠癌的标志物。CA50广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫。当细胞恶变时由于糖基转化酶的失活或胚胎期才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖类结构性质改变而形成CA50。因此，它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，在多种恶性肿瘤可检出不同的阳性率。1987年应用CA50单抗，在国内建了IRMA技术用于肿瘤的早期诊断，胰腺癌、胆囊癌的CA50阳性检测率达90%。CA50对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值，在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。
3 酶类标志物
酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一。肿瘤发生时，机体的酶活力就会发生较大的变化，这是因为：（1）肿瘤细胞或组织本身诱导其他细胞和组织产生异常含量的酶；（2）肿瘤细胞的代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液，或因肿瘤似的某些器官功能不良，导致各种酶的灭活和排泄障碍；（3）肿瘤组织压迫某些空腔而使某些通过这些空腔排出的酶返流回血液。
在肿瘤标志酶中根据来源可将其分为两类：（1）组织特异性酶，因组织损伤或变化而使储存在细胞中的酶释放，如前列腺特异性抗原等；（2）非组织特异性酶，主要是肿瘤细胞代谢加强，特别是无氧酵解增强，大量酶释放到血液中，如己糖激酶等。
酶类肿瘤标志物
名称 分子质量 同工酶 相关肿瘤
醛缩酶 160KD 3个 肝的肿瘤
硷性磷酸酶 95KD 7个 骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等的肿瘤
淀粉酶 45KD 胰腺等的肿瘤
谷胱甘肽转移酶 80KD 多种 胃、肝、结肠的肿瘤
肌酸激酶 83KD 4个 前列腺、肺结肠、卵巢等的肿瘤
γ-谷氨酸转移酶 90KD 12个 肝的肿瘤
乳酸脱氢酶 135KD 5个 肝、淋巴瘤、白血病的肿瘤
神经原特异性烯醇化酶 73KD 2个 肺（小细胞）的肿瘤、神经母细胞瘤、类癌、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤
5核苷酸酶 - 6区带 肝的肿瘤
α-L岩藻糖苷酶 230KD 8个 肝的肿瘤
核糖核酸酶 - 2个 卵巢、肺、大肠的肿瘤
前列腺特异性抗原 34KD 前列腺的肿瘤
肿瘤的同工酶可分为三大类型：（1）异位型同工酶，指某种瘤组织改变了自己的分泌特性，而去分泌表达了其他成年组织的同工酶的类型；（2）胚胎型同工酶，指某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱退化到胚胎时未分化状态，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度成正比；（3）胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌某些胎盘阶段的同工酶谱。
（1）前列腺特异性抗原（ prostate specific antigen,PSA）
1971年，Hara等首先发现PSA是由前列腺上皮细胞合成并分泌至精液中，是精浆的主要成分之一，编码基因定位于19q13。PSA仅存在于前列腺上皮细胞的胞炙、导管上皮和黏液内具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性。在血液体中大部分与抗靡蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），没有生物活性。
PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。血清PSA除了作为检测和早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控。90%患者术后的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤；放疗后疗效显著者，50%以上患者在2个月内血清PSA降至正常。
（2）α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase,AFU）
1980年由 Deugnier等首先在3例原发想肝癌患者血清中发现AFU活性升高。AFU是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶。
AFU是原发想肝癌的一中新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原法性肝癌患者血清AFU活力显著高于其他各类疾患。虽然AFU升高的机智不甚明了，但可能有以下几种：（1）肝下报和肿瘤细胞的坏死使溶酶体大量释放入血；（2）正常肝细胞的变性坏死可摄取和清除糖苷酶的功能下降；（3）肿瘤细胞对糖苷酶清除能力或释放某些刺激因子，促进肝细胞或肿瘤细胞本身合成糖苷酶。总之，血清AFU活性升高可能是由多种因素综合作用的结果，是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。
（3）神经原特异性烯醇化酶（ neuron-specific enolase,NSE）
烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶，由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ,组成5种形式的同工酶αα\ββ\γγ\αγ\βγ.二聚体是该酶分子的活性形式，r亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE；a亚基同工酶定位于胶质细胞，称为非神经原特异性烯醇化酶（NNE）
NSE是神经母细胞和小细胞肺癌的标记物。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值，血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均有重要参考价值。小细胞肺癌（SCLC）表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其他肺癌和正常对照高5-10倍以上。目前已公认NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。
4 激素类标志物
衡量异位激素的条件是：（1）有内分泌腺细胞合成的激素；（2）某些内分泌细胞却分泌其他分泌腺细胞的激素；（3）肿瘤患者同时伴有分泌异常综合症；（4）肿瘤细胞在体外培养能够产生激素；（5）肿瘤切除或经治疗肿瘤消退时，此种激素含量下降，内分泌综合症的症状改善。
激素类肿瘤标志物
激素 分子质量 相关肿瘤
儿茶酚胺类 - 嗜铬细胞的肿瘤
促肾上腺皮质激素 4.5kd 库欣综合征、肺（小细胞）的肿瘤
抗利尿激素 - 肺（小细胞）的肿瘤、原发性类癌等的肿瘤
降钙素 3.5kd 甲状腺髓质的肿瘤
生长激素 21kd 垂体腺瘤、肾、肺的肿瘤
人绒毛膜促性腺激素 45kd 胚胎绒毛膜、睾丸（非精原细胞癌）的肿瘤
人胎盘催乳素 22kd 滋养层、性腺、肺、乳腺的肿瘤
甲状旁腺素 - 肝、肾、乳腺、肺的肿瘤
催乳素 22kd 垂体腺瘤、肾、肺的肿瘤
胰高糖素 3 kd 胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤的肿瘤
转化生长因子 - 鳞癌、肾、乳腺的肿瘤
一般来将，异位激素的化学本质与正位激素相似。不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多中不同的异生性激素。
（1）降钙素
降钙素（calcitonin,CT）是又甲状腺滤泡细胞C合成、分泌的一种单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素。人类的CT的半衰期只有4-12 min，正常情况下它的靶器官是骨、肾、小肠，主要作用是抑制破骨细胞的生长，促进骨盐沉积，增加尿磷，降低血钙和血磷。
目前，甲状腺髓样癌患者的CT一定会升高，因为降钙素的半衰期较短，所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物。肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及嗜铬细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出现血清CT增高。
（2）人绒毛膜促性腺激素
人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ,Hcg）是胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可以测出hCG。hCG有α、β两个亚基，α亚基的生物特性与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）的α亚基相同；β亚基为特异性链，可被单克隆抗体检测，也是一个较好的标志物。当胎盘绒毛膜细胞恶变为恶性葡萄胎后，hCG会明显增高，这时hCG糖链结构会部分转为三天线和四天线结构；当发生绒毛膜上皮癌后，除有三天线、四天线外，还出现更为异常的偏二天线的糖链结构，而且这些异常糖链结构具有与曼佗罗凝集素（DSA）特异的亲和力。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高；当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。
（3）儿茶酚胺类及其衍生物
儿茶酚胺类激素，正常情况下，它是由肾上腺髓质中的一些交感神经节纤维末梢的髓质细胞（又称嗜铬细胞）产生和分泌，包括肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA），他们既是激素又是神经递质。
（a）肾上腺素
肾上腺素（metanephrine）是儿茶酚胺的甲氧化代谢产物。由于甲基化是在肝脏内微粒体中进行，而儿茶酚胺的形成都是在肾上腺髓质的嗜铬细胞及交感神经末梢处形成，所以从检测尿中的肾上腺浓度可间接地了解儿茶酚胺的分泌。
（b）香草扁桃酸（3-甲氧-4-羟苦杏仁酸，VMA）
香草扁桃酸是肾上腺素和去甲肾上腺素经单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）的甲基化和脱氨基作用而产生的降解产物。VMA主要是从尿排出。它常被认为是神经母细胞瘤、神经节瘤和嗜铬细胞瘤的标志物。约有70%神经母细胞瘤的患者VMA会增高，在Ⅳ期神经瘤患者VMA/HVA的比值可作为预后评价指标，在儿童神经母细胞瘤患者中，VNA也是一项重要指标。VMA又可作为嗜铬细胞瘤的诊断首选标志物，但有时其增高程度不稳定，宜同时测定尿中的儿茶酚胺和肾上腺素。
（c）高香草酸（3-甲氧-4-羟苯乙酸，HVA）
高香草酸是多巴胺的主要代谢产物，儿茶酚胺在肝脏内羧化和氨基氧化而成。在神经母细胞瘤、儿童交感神经肿瘤时，常选用HVA作为诊断和随访的一种主要的标志物。
5 其他蛋白质类标志物
蛋白质肿瘤标志物是最早发现的标志物，在现有的标志物中，有β2 微球蛋白、免疫球蛋白等。
蛋白质类肿瘤标志物
名称 分子质量 相关肿瘤
β2 微球蛋白 12KD 多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症
C-多肽 3.6KD 胰岛素瘤
铁蛋白 450KD 肝、肺、乳腺、白血病
本周蛋白 22.5-45KD 游离轻链病、多发性骨髓瘤
免疫球蛋白 160-900KD 多发性骨髓瘤、淋巴瘤
铜蓝蛋白 120-160KD 肝、胃肠、胰腺
甲状腺球蛋白 670KD 甲状腺癌
（1）β2 微球蛋白
β2 微球蛋白（β2-microglobulin, β2m）是由Berggard和Bearn于1996年从肾脏患者尿中分离出的一种蛋白质。β2m是人体有核细胞产生的一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白。
β2m是恶性肿瘤的辅助标志物，也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。起源于人体间质细胞上皮和造血系统的正常细胞和恶性细胞均能合成β2m。肿瘤 患者血清β2m含量异常增高，在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等中尤为明显，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等也可见增高。由于在肿瘤早期，血清β2m可明显高于正常，故有助于鉴别良性、恶性口腔肿瘤，脑脊液中β2m的检测对脑膜白血病的诊断有特别意义。
（2）铁蛋白
铁蛋白（ferritin,Fer）是1884年Schmiedeber发现的水溶性铁储存蛋白，1937年被Laufberger命名为铁蛋白。1965年 Richter等从诶能够肿瘤细胞株中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各种组织和体液中。
铁蛋白具有两个亚基，为肝脏型（L型）和心脏型（H型），不同比例的亚基聚合而成纯合体和杂合体，可得到不同的同工铁蛋白图谱。在肿瘤状态时，酸性同分异构体铁蛋白增高，一般情况下与白血病、肺癌、乳腺癌有关。当肝癌时AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。
（3）本周蛋白（Bence-Jones protein,BJP）
在1845年有Henry Bence Jones首次描述了这种蛋白，1963年Schwary和Edelman对骨髓瘤球蛋白轻链的胰蛋白酶水解产物和同一患者的本周蛋白进行比较，结果表明本周蛋白由完整的轻链组成。
6 基因类标志物
正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的：一类是正向调控信号，主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末分化的倾向，癌基因起着这一反面的作用；另一类为负向调控信号，主要是使细胞成熟，促进终末分化，最后是细胞凋亡，抑癌基因则在这方面起作用。
（1）癌基因
癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的今音，从目前的资料分析，引起细胞恶变功能的金鱼已达30余种。
常见癌基因类肿瘤标志物
癌基因 细胞株或原发肿瘤 相关肿瘤
N-myc 细胞株 神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）
原发肿瘤 神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤
c-erb-B2 原发肿瘤 胃腺癌、肾腺癌、乳腺癌
N-ras 细胞株 胃腺癌
c-myc 细胞株 乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨细胞）
原发肿瘤 急性粒细胞白血病、结肠腺癌
H-ras 细胞株 黑色溜
原发肿瘤 膀胱癌、皮肤鳞癌
K-ras 细胞株 结肠癌、骨肉瘤
原发肿瘤 膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌
(a)ras基因家族及其表达产物
1980年，Langbcheim等通过基因转染实验发现了与Harverry及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的细胞癌基因，即c–H-a-ras基因，定位于11p15区；c-Ha-ras基因为加基因（pseudogene），定位于X染色体上；c-Ki-ras基因为假基因，轻微于6p11-p12区。Ras基因编码产物为p21ras 蛋白，其本质为膜相关的G蛋白，具有GTP酶的活化性，参与信号传导。
当集体发生肿瘤时，编码p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸的硷基可以发生点突变，突变型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化，无法使GTP水解为GDP。另外尚可在肿瘤中发现p21ras蛋白表达过度。
（b）myc基因家族及其表达产物
1997年Duesberg等发现myc癌基因与禽类MC29病毒具有相似性。Myc 基因家族共有6成员：c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc、L-myc与一些人类肿瘤相关。c-myc定位于8q24区，其编码产物为439个氨基酸残基的蛋白质，N-myc定位于2p23-p24区，其产物为456个氨基酸残基的蛋白质，L-myc定位于1p32区，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质。以上蛋白产物定位于核内，为核转录调节因子，能够与特殊的DNA顺序结合，当机体发生肿瘤时，myc基因家族成员可以发生染色体基因易位、基因扩增以及表达过度。
（c）表皮生长因子受体
1984年，Downward研究发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）与c-erb-B2具有相似顺序，首先提出具有致癌潜能。EGFR基因定位于第7号染色体，编码产物为p170的糖蛋白，属于受体型酪氨酸蛋白激酶，能够与表皮生长因子及其他配基结合。当机体发生肿瘤时，往往发现EGFR的表达过度。
（2）抑癌基因
机体中有一类对正常细胞增殖起负作用的基因称为抑癌基因（suppressor gene）.当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。
常见抑癌基因类肿瘤标志物
抑癌基因 染色体定位 相关肿瘤
Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌
WT1 11p13 Wilms肿瘤
NF-1 17q11.1 神经纤维瘤
DCC 13q21.3 结肠癌
P53 17q21-1q 肺癌、结肠癌、胃癌
c-erb-B2 7p 乳腺癌
(a)Rb基因及其表达产物
1986年Friend等成功克隆了Rb基因，其编码的蛋白质产物为p110。Rb蛋白磷酸化为其调节细胞生长分化的主要形式，细胞G1/S期Rb 蛋白磷酸化受周期依赖性激酶CDK2调节，在肿瘤细胞中突变的Rb蛋白失去了同核配体结合的功能，当机体发生肿瘤时，Rb基因的主要变化形式有：缺失、突变、甲基化、表达失活及与病毒和细胞癌蛋白结合引起功能性失活。
（b）p53基因及其产物
1981年Crawford等发现了p53基因，并认为是癌基因，之后Hinds和Finlay等通过研究发现在转染了myc或ras 癌基因的细胞中，若存在野生型p53基因则出现生长抑制，因此提出p53基因属于抑癌基因。
P53基因编码393个氨基酸残基的蛋白质即p53蛋白。P53的功能为转录因子，生物学功能为G1期DNA损坏的检查点，人类肿瘤中p53 基因突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变率最高，不同 种类肿瘤其突变类型不同，另外p53变化形式还有缺失、基因重排与肿瘤病毒癌蛋白结合而失活。
（三）肿瘤标记物的应用
作为一种良好的的肿瘤标志物应该具有下列条件（1）标志物的含量变化应与肿瘤的生长、消退、转移有直接的定性或定量的比例关系；（2）标志物应具有较高的特异性，能比较明显地区别于正常人群和良性肿瘤，但在一般情况下，酶的活性在普通疾病及良性肿瘤转台也会变化，易对肿瘤的诊断造成混淆；（3）检测这类标志物的方法简便，易推广，而且成本较低。尽管目前的标志物或多或少的存在一些遗憾，但随着检测技术的发展感，特别是标志物项目的增加，结合各种醒目检测微量的变化，经综合评价，为人群的筛选、临床诊断、预后观察及肿瘤复发、转移评价带来较为有力的证据。
1 肿瘤普查
对无症状人群，尤其是高危人群进行肿瘤检查，是早期发现肿瘤的有效手段。虽然甲胎蛋白（AFP）、EB病毒壳抗原IgA抗体（VCA-IgA）在原发性肝癌及鼻咽癌的普查中积累了一定的经验，但由于特异性和灵敏度达不到普查的要求，绝大多数肿瘤标志物不适用于普查，所以选择合适的人群，多种标志物联合检测才能达到普查的目的。
2肿瘤诊断
一般说来，不同的肿瘤标志物有其相对的器官特异性，但没有绝对的特异性，一种标志物可以在几种脏器肿瘤中出现阳性，同样一种肿瘤有可能出现几种标志物阳性。所以肿瘤标志物检测的正确使用，应提倡几种相关指标的联合个测定和动态观察。
3疗效及预后判断
肿瘤标志物是疗效及预后判断方面非常有用的参考指标，特定繁荣肿瘤标志物的出现、含量的变化，在多数患者中与疗效有良好的相关性。在病情的好转、恶化及肿瘤有无复发及转移等方面，肿瘤标志物可以早期提供有价值的信息。
肿瘤标志物的研究已经取得重大进展，但寻找理想的特异性强的标志物仍是今后努力的重点，只要找到高度灵敏、高特异性的肿瘤标志物，才能协助临床在早期诊断、早期治疗及疗效检测、预后判断等方面有新的突破。
〈一〉 肿瘤标志物的定义
所谓肿瘤标志物，是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或者是宿主对癌类反应性的一类物质。它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以进行肿瘤的诊断、分类、判断预后及指导治疗。
〈二〉肿瘤标志物的分类
目前可通过两个因素对肿瘤标志物进行分类：一是按肿瘤标志物的来源；二是按肿瘤标志物本身的化学特性。
根据肿瘤标志物的来源及特异性，大致可以分为两大类。仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质，称为该肿瘤的特异性标志物。如前列腺特异性抗原（prostate specific anfigen,PSA）就是前列腺肿瘤所产生的特异性标志物质，只有患前列腺癌时，PSA才会显著性升高。但更多的肿瘤标志物，则是在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其含量会有教大的变化，一般称这类物质为肿瘤的辅助标志物。这类标志物往往在良性肿瘤或正常组织也会出现，但在肿瘤发生时，这类标志物的含量要明显高出良性肿瘤或正常组织。耕具肿瘤标志物本身的化学特性分类可以将其分为以下几类：1 肿瘤胚胎性抗原标志物；2 糖类标志物；3 酶类标志物；4 激素类标志物；5 蛋白质类标志物；6 基因类标志物。
1肿瘤胚胎性抗原标志物
在人类发育过程中，许多原本只有在胎盘期才具有的蛋白类物质，随胎儿的出生而逐渐停止合成和分泌，但因某中因素的影响，特别是肿瘤状态时，会使得机体一些“关闭”的基因激活，出现了返祖现象，而重新生成和分泌这些胚胎、胎儿期的蛋白。这类蛋白虽然与肿瘤组织不一定都具有特定的相关性，但与肿瘤的发生存在着内在的联系，故而被作为一种较为常见的肿瘤标志物。β
名称 性质 相关肿瘤
甲胎蛋白 糖蛋白70KD 肝细胞、胚细胞肿瘤（非精原细胞瘤）
β癌胚抗原 80kd 结肠肿瘤
癌胚铁蛋白 糖蛋白600kd 肝肿瘤
癌胚抗原 糖蛋白22kd 结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺肿瘤
胰癌胚抗原 糖蛋白40kd 胰腺肿瘤
鳞状细胞抗原 糖蛋白44-48kd 肺、皮肤、头、和颈部肿瘤
组织多肽抗原 细胞角蛋白8，细胞角蛋白18，细胞角蛋白19 乳腺、结肠肿瘤
（1）癌胚抗原
癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）是1065年Gold和Freedman首先从胎儿及结肠组织中发现的，CEA的编码基因位于19号染色体。
CEA是一个结肠癌标志物，CEA与糖类抗原242（CA242）联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标志搭配。CEA又不同程度的出现在其他很多肿瘤中，如结肠外的其他消化道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其中腺癌的CEA常高于其他上皮癌。它在监测和预后中更有意义，术前和术后的CEA值都将影响到病程的发展和结局，术后CEA仍居高不下者预示着复发的可能。
（2）甲胎蛋白
甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是1956年Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种专一性的甲种球蛋白。AFP的编码基因位于4号染色体4q11-4q12，与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属一大家族。AFP有A、B、C、D、E、X共6个表位群，A、B各自单独分立，C、D、E有交叉重叠，X被部分遮掩；B区单抗与鹿茸豆凝集素（LCA）对AFP的结合有竞争抑制，可能与肝癌特异表位相关。与LCA亲和的AFP-L13为肝细胞癌早期特异标志物；而与刀豆球蛋白（ConA）不结合的AFP-L1是卵黄囊肿瘤（YST）或其他消化道肿瘤的标志物；AFP-L3对小肝癌有更高的特异性，在肝癌预后中更有意义。
（3）胰胚胎抗原
胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen,POA）是1974年Banwo等自胎儿胰腺抽提出的抗原。POA是一种糖蛋白，分子量为40KD，在血清中以分子质量900KD复合形式存在，但可降解为40KD。胰腺癌的POA阳性率为95%，其血清含量（放射免疫分析，RIA发）大雨20KU/L。当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率低。
2 糖类抗原标志物
肿瘤标志物相关是指由肿瘤表面的抗原物质或者肿瘤细胞所分泌的物质，这类物质又是单克隆抗体，故又称为糖类抗原。糖类抗原标志物又可分为两大类：高分子黏蛋白类抗原和血型类抗原。
糖类高分子黏蛋白抗原肿瘤标志物
名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体
CA125 糖蛋白>200KD 卵巢、子宫内膜肿瘤 OC125
CA15-3 糖蛋白400KD 乳腺、卵巢肿瘤 DF3,115D3
CA549 高相对分子质量糖蛋白 乳腺、卵巢肿瘤 BC4E549,BC4n154
CA27，CA29 高相对分子质量糖蛋白 乳腺肿瘤 B27,B29
类黏蛋白 糖蛋白350KD b-12
肿瘤相关抗原
DU-PAN-2
黏蛋白199-500KD
胰腺、卵巢、胃肿瘤
DU-PAN-2
血型类抗原肿瘤标志物
名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体
CA19-9 唾液酸化Lexa 胰腺、胃肠、肝肿瘤 116NS19-9
CA19-5 唾液酸化Lea和Leag 胃肠、卵巢肿瘤 116NS19-5
CA50 唾液酸化Lea 胰腺、胃肠、结肠肿瘤 Colo-50
CA72-4 唾液酸化Tn 卵巢、乳腺、胃肠、结肠肿瘤 B27.3.cc49
CA242 唾液酸化CHO 结肠、直肠、胰腺肿瘤 C242
鳞状细胞抗原 糖蛋白 子宫颈、肺、皮肤、头颈肿瘤 SCC
(1)CA125
CA125是1983年Bast等从上皮性卵巢癌监测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白。
CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜懊的标志物，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌和未分化卵巢癌的患者的CA125增高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125测定和盆腔检查的结合可提高实验的特异性。动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制。经治疗后CA125含量可明显下降，若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。然而CA125血清浓度轻微上升还见于1%健康妇女，3-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期其实3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸膜炎和心包感染等。
（2）CA15-3
CA15-3是1984年Hilkens等从人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB）；1984年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故命名CA15-3。
CA15-3也是监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标，当CA15-3浓度大于100KU/L时，可认为有转移性病变，其含量的变化与治疗结果密切相关。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可增高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。
（3）CA19-9
CA19-9是1979年Koprowski等用结肠癌细胞免疫小鼠，并于骨髓瘤杂交所得116NS19-9单克隆抗体。
CA19-9是胰腺癌和结肠癌、直肠癌的标志物，胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也很高。良性疾患时如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”增高。
（4）CA50
CA50是1983年Lindholm等从抗人结肠癌、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结肠癌、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓溜细胞及血淋巴细胞反映的单克隆抗体所能识别的抗原。CA50存在于细胞膜内。
一般认为，CA59是胰腺癌和结肠癌、直肠癌的标志物。CA50广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫。当细胞恶变时由于糖基转化酶的失活或胚胎期才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖类结构性质改变而形成CA50。因此，它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，在多种恶性肿瘤可检出不同的阳性率。1987年应用CA50单抗，在国内建了IRMA技术用于肿瘤的早期诊断，胰腺癌、胆囊癌的CA50阳性检测率达90%。CA50对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值，在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。
3 酶类标志物
酶及同工酶是最早出现和使用的肿瘤标志物之一。肿瘤发生时，机体的酶活力就会发生较大的变化，这是因为：（1）肿瘤细胞或组织本身诱导其他细胞和组织产生异常含量的酶；（2）肿瘤细胞的代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液，或因肿瘤似的某些器官功能不良，导致各种酶的灭活和排泄障碍；（3）肿瘤组织压迫某些空腔而使某些通过这些空腔排出的酶返流回血液。
在肿瘤标志酶中根据来源可将其分为两类：（1）组织特异性酶，因组织损伤或变化而使储存在细胞中的酶释放，如前列腺特异性抗原等；（2）非组织特异性酶，主要是肿瘤细胞代谢加强，特别是无氧酵解增强，大量酶释放到血液中，如己糖激酶等。
酶类肿瘤标志物
名称 分子质量 同工酶 相关肿瘤
醛缩酶 160KD 3个 肝的肿瘤
硷性磷酸酶 95KD 7个 骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等的肿瘤
淀粉酶 45KD 胰腺等的肿瘤
谷胱甘肽转移酶 80KD 多种 胃、肝、结肠的肿瘤
肌酸激酶 83KD 4个 前列腺、肺结肠、卵巢等的肿瘤
γ-谷氨酸转移酶 90KD 12个 肝的肿瘤
乳酸脱氢酶 135KD 5个 肝、淋巴瘤、白血病的肿瘤
神经原特异性烯醇化酶 73KD 2个 肺（小细胞）的肿瘤、神经母细胞瘤、类癌、黑色素瘤、嗜铬细胞瘤
5核苷酸酶 - 6区带 肝的肿瘤
α-L岩藻糖苷酶 230KD 8个 肝的肿瘤
核糖核酸酶 - 2个 卵巢、肺、大肠的肿瘤
前列腺特异性抗原 34KD 前列腺的肿瘤
肿瘤的同工酶可分为三大类型：（1）异位型同工酶，指某种瘤组织改变了自己的分泌特性，而去分泌表达了其他成年组织的同工酶的类型；（2）胚胎型同工酶，指某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱退化到胚胎时未分化状态，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度成正比；（3）胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌某些胎盘阶段的同工酶谱。
（1）前列腺特异性抗原（ prostate specific antigen,PSA）
1971年，Hara等首先发现PSA是由前列腺上皮细胞合成并分泌至精液中，是精浆的主要成分之一，编码基因定位于19q13。PSA仅存在于前列腺上皮细胞的胞炙、导管上皮和黏液内具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性。在血液体中大部分与抗靡蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），没有生物活性。
PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。血清PSA除了作为检测和早期发现前列腺癌，还可用于治疗后的监控。90%患者术后的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤；放疗后疗效显著者，50%以上患者在2个月内血清PSA降至正常。
（2）α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase,AFU）
1980年由 Deugnier等首先在3例原发想肝癌患者血清中发现AFU活性升高。AFU是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶。
AFU是原发想肝癌的一中新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原法性肝癌患者血清AFU活力显著高于其他各类疾患。虽然AFU升高的机智不甚明了，但可能有以下几种：（1）肝下报和肿瘤细胞的坏死使溶酶体大量释放入血；（2）正常肝细胞的变性坏死可摄取和清除糖苷酶的功能下降；（3）肿瘤细胞对糖苷酶清除能力或释放某些刺激因子，促进肝细胞或肿瘤细胞本身合成糖苷酶。总之，血清AFU活性升高可能是由多种因素综合作用的结果，是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。
（3）神经原特异性烯醇化酶（ neuron-specific enolase,NSE）
烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶，由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ,组成5种形式的同工酶αα\ββ\γγ\αγ\βγ.二聚体是该酶分子的活性形式，r亚基同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，称为NSE；a亚基同工酶定位于胶质细胞，称为非神经原特异性烯醇化酶（NNE）
NSE是神经母细胞和小细胞肺癌的标记物。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值，血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均有重要参考价值。小细胞肺癌（SCLC）表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其他肺癌和正常对照高5-10倍以上。目前已公认NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。
4 激素类标志物
衡量异位激素的条件是：（1）有内分泌腺细胞合成的激素；（2）某些内分泌细胞却分泌其他分泌腺细胞的激素；（3）肿瘤患者同时伴有分泌异常综合症；（4）肿瘤细胞在体外培养能够产生激素；（5）肿瘤切除或经治疗肿瘤消退时，此种激素含量下降，内分泌综合症的症状改善。
激素类肿瘤标志物
激素 分子质量 相关肿瘤
儿茶酚胺类 - 嗜铬细胞的肿瘤
促肾上腺皮质激素 4.5kd 库欣综合征、肺（小细胞）的肿瘤
抗利尿激素 - 肺（小细胞）的肿瘤、原发性类癌等的肿瘤
降钙素 3.5kd 甲状腺髓质的肿瘤
生长激素 21kd 垂体腺瘤、肾、肺的肿瘤
人绒毛膜促性腺激素 45kd 胚胎绒毛膜、睾丸（非精原细胞癌）的肿瘤
人胎盘催乳素 22kd 滋养层、性腺、肺、乳腺的肿瘤
甲状旁腺素 - 肝、肾、乳腺、肺的肿瘤
催乳素 22kd 垂体腺瘤、肾、肺的肿瘤
胰高糖素 3 kd 胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤的肿瘤
转化生长因子 - 鳞癌、肾、乳腺的肿瘤
一般来将，异位激素的化学本质与正位激素相似。不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多中不同的异生性激素。
（1）降钙素
降钙素（calcitonin,CT）是又甲状腺滤泡细胞C合成、分泌的一种单链多肽激素，故又称甲状腺降钙素。人类的CT的半衰期只有4-12 min，正常情况下它的靶器官是骨、肾、小肠，主要作用是抑制破骨细胞的生长，促进骨盐沉积，增加尿磷，降低血钙和血磷。
目前，甲状腺髓样癌患者的CT一定会升高，因为降钙素的半衰期较短，所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物。肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及嗜铬细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出现血清CT增高。
（2）人绒毛膜促性腺激素
人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ,Hcg）是胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在正常妊娠妇女血中可以测出hCG。hCG有α、β两个亚基，α亚基的生物特性与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）的α亚基相同；β亚基为特异性链，可被单克隆抗体检测，也是一个较好的标志物。当胎盘绒毛膜细胞恶变为恶性葡萄胎后，hCG会明显增高，这时hCG糖链结构会部分转为三天线和四天线结构；当发生绒毛膜上皮癌后，除有三天线、四天线外，还出现更为异常的偏二天线的糖链结构，而且这些异常糖链结构具有与曼佗罗凝集素（DSA）特异的亲和力。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高；当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。
（3）儿茶酚胺类及其衍生物
儿茶酚胺类激素，正常情况下，它是由肾上腺髓质中的一些交感神经节纤维末梢的髓质细胞（又称嗜铬细胞）产生和分泌，包括肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA），他们既是激素又是神经递质。
（a）肾上腺素
肾上腺素（metanephrine）是儿茶酚胺的甲氧化代谢产物。由于甲基化是在肝脏内微粒体中进行，而儿茶酚胺的形成都是在肾上腺髓质的嗜铬细胞及交感神经末梢处形成，所以从检测尿中的肾上腺浓度可间接地了解儿茶酚胺的分泌。
（b）香草扁桃酸（3-甲氧-4-羟苦杏仁酸，VMA）
香草扁桃酸是肾上腺素和去甲肾上腺素经单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）的甲基化和脱氨基作用而产生的降解产物。VMA主要是从尿排出。它常被认为是神经母细胞瘤、神经节瘤和嗜铬细胞瘤的标志物。约有70%神经母细胞瘤的患者VMA会增高，在Ⅳ期神经瘤患者VMA/HVA的比值可作为预后评价指标，在儿童神经母细胞瘤患者中，VNA也是一项重要指标。VMA又可作为嗜铬细胞瘤的诊断首选标志物，但有时其增高程度不稳定，宜同时测定尿中的儿茶酚胺和肾上腺素。
（c）高香草酸（3-甲氧-4-羟苯乙酸，HVA）
高香草酸是多巴胺的主要代谢产物，儿茶酚胺在肝脏内羧化和氨基氧化而成。在神经母细胞瘤、儿童交感神经肿瘤时，常选用HVA作为诊断和随访的一种主要的标志物。
5 其他蛋白质类标志物
蛋白质肿瘤标志物是最早发现的标志物，在现有的标志物中，有β2 微球蛋白、免疫球蛋白等。
蛋白质类肿瘤标志物
名称 分子质量 相关肿瘤
β2 微球蛋白 12KD 多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症
C-多肽 3.6KD 胰岛素瘤
铁蛋白 450KD 肝、肺、乳腺、白血病
本周蛋白 22.5-45KD 游离轻链病、多发性骨髓瘤
免疫球蛋白 160-900KD 多发性骨髓瘤、淋巴瘤
铜蓝蛋白 120-160KD 肝、胃肠、胰腺
甲状腺球蛋白 670KD 甲状腺癌
（1）β2 微球蛋白
β2 微球蛋白（β2-microglobulin, β2m）是由Berggard和Bearn于1996年从肾脏患者尿中分离出的一种蛋白质。β2m是人体有核细胞产生的一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白。
β2m是恶性肿瘤的辅助标志物，也是一些肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原。起源于人体间质细胞上皮和造血系统的正常细胞和恶性细胞均能合成β2m。肿瘤 患者血清β2m含量异常增高，在淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等中尤为明显，在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌等也可见增高。由于在肿瘤早期，血清β2m可明显高于正常，故有助于鉴别良性、恶性口腔肿瘤，脑脊液中β2m的检测对脑膜白血病的诊断有特别意义。
（2）铁蛋白
铁蛋白（ferritin,Fer）是1884年Schmiedeber发现的水溶性铁储存蛋白，1937年被Laufberger命名为铁蛋白。1965年 Richter等从诶能够肿瘤细胞株中分离出铁蛋白，并发现铁蛋白存在于各种组织和体液中。
铁蛋白具有两个亚基，为肝脏型（L型）和心脏型（H型），不同比例的亚基聚合而成纯合体和杂合体，可得到不同的同工铁蛋白图谱。在肿瘤状态时，酸性同分异构体铁蛋白增高，一般情况下与白血病、肺癌、乳腺癌有关。当肝癌时AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。
（3）本周蛋白（Bence-Jones protein,BJP）
在1845年有Henry Bence Jones首次描述了这种蛋白，1963年Schwary和Edelman对骨髓瘤球蛋白轻链的胰蛋白酶水解产物和同一患者的本周蛋白进行比较，结果表明本周蛋白由完整的轻链组成。
6 基因类标志物
正常细胞的生长与增殖是由两大类基因调控的：一类是正向调控信号，主要是起促进细胞生长和增殖，并且阻止其发生终末分化的倾向，癌基因起着这一反面的作用；另一类为负向调控信号，主要是使细胞成熟，促进终末分化，最后是细胞凋亡，抑癌基因则在这方面起作用。
（1）癌基因
癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的今音，从目前的资料分析，引起细胞恶变功能的金鱼已达30余种。
常见癌基因类肿瘤标志物
癌基因 细胞株或原发肿瘤 相关肿瘤
N-myc 细胞株 神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌（小细胞）
原发肿瘤 神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤
c-erb-B2 原发肿瘤 胃腺癌、肾腺癌、乳腺癌
N-ras 细胞株 胃腺癌
c-myc 细胞株 乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨细胞）
原发肿瘤 急性粒细胞白血病、结肠腺癌
H-ras 细胞株 黑色溜
原发肿瘤 膀胱癌、皮肤鳞癌
K-ras 细胞株 结肠癌、骨肉瘤
原发肿瘤 膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌
(a)ras基因家族及其表达产物
1980年，Langbcheim等通过基因转染实验发现了与Harverry及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的细胞癌基因，即c–H-a-ras基因，定位于11p15区；c-Ha-ras基因为加基因（pseudogene），定位于X染色体上；c-Ki-ras基因为假基因，轻微于6p11-p12区。Ras基因编码产物为p21ras 蛋白，其本质为膜相关的G蛋白，具有GTP酶的活化性，参与信号传导。
当集体发生肿瘤时，编码p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸的硷基可以发生点突变，突变型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化，无法使GTP水解为GDP。另外尚可在肿瘤中发现p21ras蛋白表达过度。
（b）myc基因家族及其表达产物
1997年Duesberg等发现myc癌基因与禽类MC29病毒具有相似性。Myc 基因家族共有6成员：c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc、L-myc与一些人类肿瘤相关。c-myc定位于8q24区，其编码产物为439个氨基酸残基的蛋白质，N-myc定位于2p23-p24区，其产物为456个氨基酸残基的蛋白质，L-myc定位于1p32区，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质。以上蛋白产物定位于核内，为核转录调节因子，能够与特殊的DNA顺序结合，当机体发生肿瘤时，myc基因家族成员可以发生染色体基因易位、基因扩增以及表达过度。
（c）表皮生长因子受体
1984年，Downward研究发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）与c-erb-B2具有相似顺序，首先提出具有致癌潜能。EGFR基因定位于第7号染色体，编码产物为p170的糖蛋白，属于受体型酪氨酸蛋白激酶，能够与表皮生长因子及其他配基结合。当机体发生肿瘤时，往往发现EGFR的表达过度。
（2）抑癌基因
机体中有一类对正常细胞增殖起负作用的基因称为抑癌基因（suppressor gene）.当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。
常见抑癌基因类肿瘤标志物
抑癌基因 染色体定位 相关肿瘤
Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌
WT1 11p13 Wilms肿瘤
NF-1 17q11.1 神经纤维瘤
DCC 13q21.3 结肠癌
P53 17q21-1q 肺癌、结肠癌、胃癌
c-erb-B2 7p 乳腺癌
(a)Rb基因及其表达产物
1986年Friend等成功克隆了Rb基因，其编码的蛋白质产物为p110。Rb蛋白磷酸化为其调节细胞生长分化的主要形式，细胞G1/S期Rb 蛋白磷酸化受周期依赖性激酶CDK2调节，在肿瘤细胞中突变的Rb蛋白失去了同核配体结合的功能，当机体发生肿瘤时，Rb基因的主要变化形式有：缺失、突变、甲基化、表达失活及与病毒和细胞癌蛋白结合引起功能性失活。
（b）p53基因及其产物
1981年Crawford等发现了p53基因，并认为是癌基因，之后Hinds和Finlay等通过研究发现在转染了myc或ras 癌基因的细胞中，若存在野生型p53基因则出现生长抑制，因此提出p53基因属于抑癌基因。
P53基因编码393个氨基酸残基的蛋白质即p53蛋白。P53的功能为转录因子，生物学功能为G1期DNA损坏的检查点，人类肿瘤中p53 基因突变主要在高度保守区内，以175、248、249、273、282位点突变率最高，不同 种类肿瘤其突变类型不同，另外p53变化形式还有缺失、基因重排与肿瘤病毒癌蛋白结合而失活。
（三）肿瘤标记物的应用
作为一种良好的的肿瘤标志物应该具有下列条件（1）标志物的含量变化应与肿瘤的生长、消退、转移有直接的定性或定量的比例关系；（2）标志物应具有较高的特异性，能比较明显地区别于正常人群和良性肿瘤，但在一般情况下，酶的活性在普通疾病及良性肿瘤转台也会变化，易对肿瘤的诊断造成混淆；（3）检测这类标志物的方法简便，易推广，而且成本较低。尽管目前的标志物或多或少的存在一些遗憾，但随着检测技术的发展感，特别是标志物项目的增加，结合各种醒目检测微量的变化，经综合评价，为人群的筛选、临床诊断、预后观察及肿瘤复发、转移评价带来较为有力的证据。
1 肿瘤普查
对无症状人群，尤其是高危人群进行肿瘤检查，是早期发现肿瘤的有效手段。虽然甲胎蛋白（AFP）、EB病毒壳抗原IgA抗体（VCA-IgA）在原发性肝癌及鼻咽癌的普查中积累了一定的经验，但由于特异性和灵敏度达不到普查的要求，绝大多数肿瘤标志物不适用于普查，所以选择合适的人群，多种标志物联合检测才能达到普查的目的。
2肿瘤诊断
一般说来，不同的肿瘤标志物有其相对的器官特异性，但没有绝对的特异性，一种标志物可以在几种脏器肿瘤中出现阳性，同样一种肿瘤有可能出现几种标志物阳性。所以肿瘤标志物检测的正确使用，应提倡几种相关指标的联合个测定和动态观察。
3疗效及预后判断
肿瘤标志物是疗效及预后判断方面非常有用的参考指标，特定繁荣肿瘤标志物的出现、含量的变化，在多数患者中与疗效有良好的相关性。在病情的好转、恶化及肿瘤有无复发及转移等方面，肿瘤标志物可以早期提供有价值的信息。
肿瘤标志物的研究已经取得重大进展，但寻找理想的特异性强的标志物仍是今后努力的重点，只要找到高度灵敏、高特异性的肿瘤标志物，才能协助临床在早期诊断、早期治疗及疗效检测、预后判断等方面有新的突破。
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