江一舟教授：细化三阴性乳腺癌治疗策略，「 复旦分型 」 势在必行！

2023 年 11 月 18 日，2023 中国整合肿瘤学大会（CCHIO）指南解读专场在天津顺利举办。本次会议特别邀请了不同领域的专家，针对不同瘤种及诊疗技术，将 CACA 指南的主要内容通过报告和现场讨论的形式进行解读和研讨，同时结合临床实践提出更加适合中国人群的肿瘤指南规范体系，促进我国肿瘤规范化诊治水平的提升。

在本次 CCHIO 会议的学科前沿专场，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授带来了以 「 乳腺癌的分子分型和精准治疗新策略 」 为主题的学术汇报，介绍了以乳腺癌 「 复旦分型 」 为代表的我国学者在乳腺癌精准治疗方面的最新研究突破，「丁香园肿瘤时间」特将汇报内容整理如下，共同助力中国乳腺癌的精准诊治，帮助临床工作者成长！

TNBC 异质性强，治疗仍需精准细分

三阴性乳腺癌（TNBC），即激素受体（ER/PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的 10-20%，素以恶性程度高、侵袭性强著称，患者预后也相对较差。此外，TNBC 也是具有高度异质性的一组疾病，按传统 「 一刀切 」 的方式进行化疗效果不佳，因此需要进一步明确分子分型，并进行精准治疗。

为解决这一问题，由邵志敏教授牵头，也是江一舟教授所在的复旦大学附属肿瘤医院团队，于 2019 年提出了 TNBC 的 「 复旦分型 」^[1]。该分型源自对 465 例 TNBC 乳腺癌患者的多组学分析，即通过基于 DNA 和 RNA 的二代测序（NGS）结果，以及代谢组学、蛋白组学分析建立了多组学数据集，并结合临床疗效数据建立分型体系（详见图 1）。随后基于 TNBC 分型，挖掘潜在治疗靶点并提出精准治疗策略，如发现免疫调节型（IM）肿瘤更适合免疫治疗，从而实现了对 TNBC 的精准施治。

图 1.TNBC「 复旦分型 」 的建立流程和具体精准治疗策略

立足于上述 「 复旦分型 」 框架，邵志敏教授、江一舟教授团队近年来又不断将该分型继续拓展和创新，例如针对 「 复旦分型 」 中疗效不佳的的腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS），进一步从癌细胞代谢分型/代谢组学、蛋白组学、铁死亡等角度，尝试寻找新的精准治疗策略。其中，该团队研究发现 GPX4 抑制剂可以诱导癌细胞铁死亡并重塑免疫微环境，联合 PD-1 抑制剂可以有效治疗 LAR 型 ^[2]。

除持续的科研探索外，复旦大学附属肿瘤医院团队开发了基于免疫组化（IHC）的 「 复旦分型 」 临床检测试剂盒，便于临床医生快速、简便地对 TNBC 患者进行精准分型。目前该试剂盒已完成超 3000 例分型检测，全面转化至临床应用。

为进一步验证 「 复旦分型 」 的临床价值，复旦大学附属肿瘤医院团队专门开展了 II 期伞形临床试验 FUTURE，纳入多线治疗失败的晚期 TNBC 患者，按 NGS 及 IHC 检测判定 「 复旦分型 」，并予相应的精准治疗药物。该 FUTURE 研究将此类患者既往不足 10% 的整体客观缓解率（ORR）提升至 29.8%，其中接受免疫联合治疗（PD-1 抑制剂+白蛋白结合型紫杉醇）的 IM 亚型患者 ORR 可达 43.5% ^[3]。

在 FUTURE 基础上进一步开展的 FUTURE-SUPER 研究，则将 「 复旦分型 」 应用前移到晚期 TNBC 一线治疗阶段。根据 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的初步疗效数据 ^[4]，相较对照组单纯 「 一刀切 」 式的化疗，基于 「 复旦分型 」 将免疫治疗、抗血管生成类靶向药、小分子 HER2 抑制剂等精准治疗药物与化疗联合，可显著改善 TNBC 患者的中位无进展生存期（PFS）并显著提升 ORR（80.0% vs. 44.8%, OR = 0.20）。

TNBC「 复旦分型 」 目前已初步形成基础科研成果向临床应用转化的全链条，而上述思路也有望用于其它类型乳腺癌的精准治疗，例如既往以内分泌治疗为主的腔面型乳腺癌（即传统分子分型中的 Luminal A/B 型，约占全部乳腺癌的 70%）。腔面型乳腺癌同样存在明显的内部异质性，且患者基数庞大，仍有未被满足且明确的临床需求，因此精准治疗有望发挥巨大作用。

沿用 TNBC「 复旦分型 」 的思路，复旦大学附属肿瘤医院团队目前已构建了中国乳腺癌多组学（CBCGA）队列（n = 773），是目前样本量最大、维度最全的亚裔乳腺癌患者多组学队列，包括患者的基因组、转录组、蛋白组、代谢组，以及影像组和数字病理数据。该队列可用于明确亚裔乳腺癌患者的人种特异性，挖掘可供临床应用的生物标志物，并于 2023 年提出了腔面型乳腺癌的分子分型（详见图 3）^[5]，未来也将开展相关临床研究。

图 2. 最新提出腔面型乳腺癌的分子分型

专家简介

江一舟

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

副主任医师，研究员，博导

复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任

• 国家优青
• 中国抗癌协会靶向治疗分会常委、中华医学会肿瘤分会青年委员、中国临床肿瘤学会青年委员
• 通讯/一作发表Cancer Cell、Nature Genetics、Cell Metabolism（3篇）、Cell Research（3篇）、Nature Chemistry、PNAS等期刊论著，他引3000余次
• 主持国家重点研发计划课题、上海市优秀学术带头人、上海市浦江人才计划
• 获得上海市科技进步奖一等奖（2/15）、中国抗癌协会科技奖一等奖（2/10）、全国青年岗位能手、达摩院青橙奖、上海青年科技英才、上海市五四青年奖章标兵、上海市卫生健康系统 “银蛇奖”一等奖

参考文献：

[1]Jiang Y Z, Ma D, Suo C, et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies[J]. Cancer Cell, 2019, 35(3): 428-440. e5.

[2]Yang F, Xiao Y, Ding J H, et al. Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy[J]. Cell Metabolism, 2023, 35(1): 84-100. e8.

[3]Liu Y, Zhu X Z, Xiao Y, et al. Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial[J]. Cell Research, 2023, 33(5): 389-402.

[4]Zhimin S, Fan L, Linxiaoxi M, et al. FUTURE-SUPER: A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): 3011.

[5]Jin X, Zhou Y F, Ma D, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer[J]. Nature Genetics, 2023, 55(10): 1696-1708.