三阴性乳腺癌生长转移耐药新靶点

　三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗基本无效。为了找到治疗三阴性乳腺癌的有效分子靶点，复旦大学附属肿瘤医院对三阴性乳腺癌蛋白质组和转录组测序数据集进行整合分析比较，发现三阴性乳腺癌与正常乳腺标本相比，9号染色体开放阅读框C9orf142显著增加。不过，C9orf142对三阴性乳腺癌有何具体功能作用尚不明确。

2023年11月27日，国际转化医学学会《临床与转化医学》在线发表复旦大学附属肿瘤医院廖莉、邓玲、张银玲、杨绍英、李美珠、胡书源、张方淋、邵志敏、李大强等学者的研究报告，探讨了C9orf142对三阴性乳腺癌有何具体功能作用，意外发现C9orf142不仅可以促进三阴性乳腺癌生长和转移，还可促进三阴性乳腺癌对阿贝西利耐药。

该研究通过体外和体内功能实验探索C9orf142对三阴性乳腺癌的潜在作用，首先采用免疫印迹、实时定量聚合酶链反应和免疫荧光染色对C9orf142及其下游分子表达水平进行定量分析，随后通过染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告系统确定C9orf142调节下游信号传导的分子机制。

结果发现，三阴性乳腺癌组织和转移淋巴结与正常乳腺标本相比，C9orf142显著增加，其高表达与低表达的三阴性乳腺癌患者相比，总生存率和无复发生存率显著较低。体外和体内功能实验都表明，C9orf142可加速三阴性乳腺癌生长和转移。

进一步机制探索发现，C9orf142可转录激活小鼠双微体2（MDM2）结合蛋白（MTBP）通过MDM2将泛素连接到肿瘤抑制蛋白p53和细胞有丝分裂周期蛋白依赖性激酶CDK抑制蛋白p21，使这两种抑制肿瘤生长的蛋白质被蛋白酶水解，从而促进肿瘤细胞有丝分裂周期从DNA合成前G1期进入DNA合成S期。基因功能拯救实验表明，抑制MTBP基因表达可减弱C9orf142所致肿瘤生长和转移。

此外，C9orf142缺失可显著提高三阴性乳腺癌细胞对细胞有丝分裂周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂阿贝西利的反应。为什么是阿贝西利，据说当时阿贝西利正好有试剂。

因此，该研究结果首次表明，C9orf142通过转录激活MTBP可以促进三阴性乳腺癌生长转移并对CDK4/6抑制剂阿贝西利耐药，C9orf142有望成为三阴性乳腺癌治疗的新靶点。