聊聊与今年诺奖擦肩而过的GLP-1及其相关疾病模型

体型偏胖的人才会得糖尿病？年轻人不需要担心吧？得了糖尿病不能吃水果吗？服用降糖药之后就可以“胡吃海喝”了？……对于糖尿病的刻板印象，你中了几个？一起正视糖尿病，关注相关疾病研究。

提到糖尿病，就绕不开胰高血糖素样肽1（GLP-1）药物。在今年诺奖结果公布前夕，许多业内人员曾预测：改变糖尿病和肥胖症治疗格局的GLP-1类药物或能摘得桂冠。尽管其最终与生理学或医学奖失之交臂，但仍有很多人看好GLP-1药物在代谢及心血管疾病研究上的变革潜力。

明星靶点——GLP-1R

GLP-1是一种由肠道L细胞分泌的激素，胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide 1 receptor, GLP-1R）基因编码的蛋白为GLP-1激素的受体。GLP-1R在大脑、小肠、心脏、肺等组织中广泛表达，通过响应GLP-1和GLP-1类似物而内化，在胰岛素分泌的信号级联反应中发挥重要作用，同时在动物模型中的数据显示其具有神经保护作用^[1-2]。

GLP-1R基因的多态性与糖尿病密切相关，GLP1R蛋白是治疗Ⅱ型糖尿病和中风的重要药物靶点；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来的新型降糖药，通过激活GLP1R增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用^[3]。

关于B6-hGLP-1R小鼠

B6-hGLP-1R品系小鼠Glp1r基因人源化模型，通过将人源GLP1R基因编码该蛋白七次跨膜的核心结构域和较大的胞外结构域的序列插入小鼠Glp1r基因序列中，在表达人源GLP-1R蛋白关键功能区域的同时，保留了小鼠GLp1r的信号肽和3'UTR区域。其纯合子是可存活且可育的。

该模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢性疾病的致病机制研究，GLP-1RA类药物研发筛选，以及神经系统疾病神经保护作用研究等。

除B6-hGLP-1R外，我们还可提供B6-ob/ob（即Lep KO）等基因编辑模型及其他Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病的诱导模型。

B6-hGLP-1R模型验证数据

➢胰腺组织免疫组化（IHC）染色

图1 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型（C57BL/6N）和B6-hGLP-1R纯合小鼠（HO）胰腺组织的分布情况

通过免疫组化（IHC）染色检测野生型与B6-hGLP-1R小鼠的胰腺组织中GLP-1R蛋白的分布情况。结果显示B6-hGLP-1R小鼠胰岛中存在明显的GLP-1R蛋白表达^*。

*检测所用GLP-1R抗体为人源和鼠源交叉抗体。

➢胰腺组织免疫荧光（IF）染色

图2 人源GLP-1R蛋白在6周龄野生型（C57BL/6N）和B6-hGLP-1R纯合小鼠（HO）胰腺组织的分布情况

通过免疫荧光（IF）染色检测野生型小鼠与B6-hGLP-1R小鼠的胰腺组织中GLP-1R蛋白的分布情况。结果显示B6-hGLP-1R小鼠的胰岛中存在明显的GLP-1R蛋白表达^*。

*检测所用GLP-1R抗体为人源和鼠源交叉抗体。

➢GLP-1R激动剂PF-06882961药效验证

图3 GLP-1R激动剂PF-06882961可显著降低正常饮食（CD）和高脂饮食（HFD）条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖

➢GLP-1R激动剂Semaglutide药效验证

图4 GLP-1R激动剂Semaglutide显著降低高脂饮食（HFD）条件下B6-hGLP-1R小鼠的血糖和体重

参考文献：

[1] Yun SP, Kam TI, Panicker N, Kim S, Oh Y, Park JS, Kwon SH, Park YJ, Karuppagounder SS, Park H, Kim S, Oh N, Kim NA, Lee S, Brahmachari S, Mao X, Lee JH, Kumar M, An D, Kang SU, Lee Y, Lee KC, Na DH, Kim D, Lee SH, Roschke VV, Liddelow SA, Mari Z, Barres BA, Dawson VL, Lee S, Dawson TM, Ko HS. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018 Jul;24(7):931-938.

[2] Schonhoff AM, Harms AS. Glial GLP1R: A novel neuroprotector? Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1877. 

[3] Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. Understanding the place for GLP-1RA therapy: Translating guidelines for treatment of type 2 diabetes into everyday clinical practice and patient selection. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:40-52.