走马观花：上尿路尿路上皮肿瘤

(A) 高级别尿路上皮癌 (B) 原位癌

(A) 低级别尿路上皮癌 (B) 原位癌

(A) 上肾盏的尿路上皮癌 (B) 同样病变经滤镜观察 (C) 有基底肿瘤表现呈乳头状形态 (D) 同样病变经滤镜观察

流行病学

发生率

尿路上皮癌比较常见，在最常见肿瘤中排第4位，但上尿路上皮癌(UTUCs)在尿路上皮肿瘤中占5%-10%。在西方国家，UTUC每年发生率约2/10 0000。70-90岁男性中发生率最高。在巴尔干地区，UTUC占肾脏肿瘤的40%。由于诊断水平的提高，过去数十年，UTUC发生率在提高。

大部分UTUCs 发生在单侧，5%发生在双侧。累及肾盂肾盏者为输尿管的2倍。10% -20%的UTUC表现为多灶性。11% -36%的病例伴发原位癌。17%的病例同时发生膀胱癌。在美国，41%的男性UTUC有膀胱癌病史，而在中国，只有4%的男性UTUC有膀胱癌病史。与其他人群比较，亚洲人群初发UTUC时，分级更高。治疗后复发时，22% -47%的病例累及膀胱，2%-6%的病例累及对侧。膀胱癌治疗后80%的病例发生异时性UTUC，与输尿管相比，多数发生于肾盂。约60%的UTUCs具浸润性，7%的病例在诊断时已有远处转移。美国国家癌症研究所的SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库可提供有关UTUC流行病学资料。1975-2005，UTUC发生率是1.88-2.06/10000/每年。在此时间内，输尿管肿瘤的年发生率在升高，从0.69升至0.91，而肾盂肿瘤有轻微下降，从1.19降至1.15。早期肿瘤的比例有显著升高，1973至1984，早期肿瘤只占7.2%，而1994年至2005年，早期肿瘤占比达31%。1993年-2005年美国癌症数据库（NCDB，The National Cancer Data Base）证实了输尿管和肾盂早期肿瘤增加的事实，进一步还发现高级别UTUCs比例的增加。

性别、种族、年龄和家族因素

男性UTUCs 发生率是女性的2倍。非洲裔美国人发生UTUC的概率比高加索美国人高2倍以上。UTUC病人年龄较膀胱肿瘤病人大，预后更差。如病人年龄小于60岁，应注意有无家族或遗传因素。

死亡率

UTUC死亡率与高龄、男性、黑人非西班牙裔和高分期有关系。基于SEER的研究显示，1973年-1996年，5年疾病特异生存率，整体75% ，原位癌95%，限局性88.9%，区域性62.5%，远处转移16.5%。疾病特异每年死亡率，黑人男性高于白人男性，7.4% vs. 4.9%。女性高于男性，6.1% vs. 4.4%。2项多中心研究显示，病理特征或生存率与性别没有相关性。此外，经临床病理特征修正，根治性肾输尿管切除术后疾病特异性死亡率与性别有相关性，风险比HR=1.07，P=0.4。同一研究中，高分期pT3与女性有相关性，比值比OR=1.15，P = 0.03。

风险因素

遗传倾向性

家族性/遗传性UTUCs 与遗传性非息肉结直肠癌（HNPCC，hereditary nonpolyposis colorectal

carcinoma）综合征（林奇综合征Lynch syndrome）有关系。HNPCC病人在DNA错配修复基因MLH1，MSH2，MSH6和PMS2有突变。这些病人更易发生结肠、尿路上皮、胃、胰腺、子宫、皮脂腺和卵巢癌。这些尿路上皮癌多为上尿路，而膀胱的情况尚不清楚。这些病人的膀胱肿瘤应被认为是上尿路肿瘤在膀胱种植的结果。HNPCC和UTUC病人发病时小于60岁，平均55岁。UTUC病人中女性更多见。对于年青UTUC病人，个人史或直系亲属中有2人出现与HNPCC（尤其是结肠和子宫内膜肿瘤）相关的癌症，应考虑遗传倾向可能。EAU指南曾提出对这些病人进行筛查。HNPCC综合征高危病人应行DNA测序和家族调查。

环境因素

多个环境因素可能与UTUC发生有关。

烟草暴露

日常吸烟增加UTUC 相对风险2.5-7倍。吸烟是中等风险因素，可能是UTUC最重要的因素。吸烟的致癌机制复杂，多种毒性物质被吸入体内，包括：芳香胺、苯并芘和二甲基苯蒽。这些芳香胺在体内代谢产生致癌性的氮胲N-hydroxylamine，这种衍生物的解毒需要几种酶系统，包括：cytochrome P450s with CYP1A1, glutathione S-transferases, 和N-acetyl

Transferases。这些酶中和氮胲，它们的基因多态性反映了吸烟致癌的易感程度。UTUC风险随每天吸烟量和吸烟年数而有变化。吸烟累积指数pack-years小于等于20者，比值比为2.0；吸烟累积指数60以上者，比值比为6.2 。戒烟可降低UTUC风险，戒烟10年以上者，风险降低60% -70%。吸烟对UTUCs的风险，输尿管较肾盂肾盏更高些。

咖啡、茶和马黛茶

Ross 等报告尿路上皮癌发生率增加与咖啡消费量有关。Villanueva等则提出喝咖啡者常同时吸烟，故相关性不强。欧洲一项前瞻性有关癌症与营养关系的研究，纳入233,236人，平均随访9.3年，结果显示，饮水、咖啡、茶和其他日常饮料与尿路上皮癌没有关系。另有数项有关咖啡或茶与UTUC风险关系的研究，均显示二者间无显著相关。马黛茶是南美地区传统饮料，马黛茶被认为可能致尿路上皮癌，其含有高浓度的多环芳香烃化合物。尿路上皮癌的风险率为2.2 。但迄今尚无马黛茶在UTUC潜在作用的相关研究。

职业

UTUC“胺肿瘤”指其发生与因职业暴露致癌性的芳香胺有关。这些芳香类物质在现代工业中仍存在，如染料、纺织品、橡胶、化学品、石油化工和煤炭等。联苯胺和β-萘烷有致癌作用。1960年代以来，在发达国家，上述2种胺已被禁用。暴露芳香胺发生UTUC的平均时间是7年，停止暴露后，潜在影响仍将持续20年以上。暴露化学品、石油和塑料工业者的致癌风险比为4，暴露煤炭和焦炭的风险比也类似。暴露沥青和焦油者的风险比为5.5 。多环芳香烃和亚硝胺与尿路上皮癌的发生有关，发生尿路上皮癌的风险增加1.3倍且有显著的剂量效应。冶金和印刷业所用的氯化物溶剂(三氯乙烯trichloroethylene, 四氯乙烯tetrachloroethylene) 与尿路上皮癌有关。

马兜铃酸肾病

1950年代以来，数项研究报告了显著高发的UTUC 情况。一些巴尔干乡村地区的UTUC发生率要比世界其他地方高60-100倍。在过去30年里，这些地区的发生率显著下降，1988年至1998年，发生率从高57倍降至11倍。马兜铃酸肾病也被称为巴尔干地方性肾病（BEN，Balkan endemic nephropathy），与近曲小管功能异常有关，近曲小管功能异常可使尿出现低分子量蛋白，肾小球内致密性间质纤维化。这种地方性UTUC的特点有，双侧发病率增加，无明显性别差异，多发生于乡村地区，初诊年龄较其他地区提前约10年。BEN病因的研究已进行数十年，针对UTUC环境因素有多个假设。

近30年来，霉菌毒素赭曲霉毒素A（OTA，Mycotoxin ochratoxin A ）被认为可能有致癌作用，与UTUC 的发生有关。OTA已被证实在动物中有致癌性，但此毒素所致的病变组织特点与BEN UTUC并不一样。1992年至1993年，比利时有43例终末期肾衰竭住院病人，他们与服用中药有关。由于制备错误，产品中的粉防己Stephania tetracta被广防己AristolochiaFangchi取代。这些病人中的46%出现UTUC，组织学与基因特点与BEN继发UTUC类似。后来，这种疾病被称为“中药肾病Chinese herb nephropathy”，中国包括台湾地区的UTUC高发病率可能与中药含有马兜铃酸有关。在台湾西南海岸地区，中药肾病发病率最高，20% -25%发展为UTUC。

广防己Aristolochia fangchi和马兜铃Aristolochiaclematitis均含有马兜铃酸，上述这些国家的地里有很多含马兜铃酸植物并在麦田里生长。巴尔干地区BEN发病呈家族性，而非遗传性，与饮食上暴露马兜铃酸有关。患BEN家族中，膀胱癌的发病率没有增加。马兜铃酸的衍生物马兜铃内酰胺可导致p53基因139编码子突变(A:T to T:A)，这种突变中在BEN和中药肾病中很常见。更差预后的情况有：女性（HR = 2.2），肿瘤大于3cm(HR = 2.8)，T3或T4分期(HR = 3.1)。

止痛药Analgesics

1961年，非那西丁Phenacetin首次被认为有肾毒性，与UTUC的发生有关。人们推测非那西丁通过肾乳头坏死引起肾毒性，有直接致突变和致癌作用。实验与流行病学证据均显示非那西丁与UTUC发生有关。30年前非那西丁被弃用，以对乙酰氨基酚代替，其致UTUC的潜伏作用约为22年，非那西丁相关的UTUC发生率正在下降。一般来说，止痛药滥用已被确认是UTUC发生的风险因素。肾盂和输尿管肿瘤病人，分别有22% 和11%的止痛药滥用，潜伏期约为2年。非那西丁是止痛药肾病中最常用的致病药物，但多数病人通常与其他药物合用，如咖啡因、可待因、对乙酰氨基酚和水杨酸类药物。止痛药滥用者的组织病症变化是肾小球基底膜增厚和肾乳头瘢痕形成。当UTUC病人有基底膜增厚表现时，止痛药滥用应予考虑。15%的UTUC病例可能有上述组织学改变，对侧肾脏也可能有此变化。肿瘤分级与肾乳头瘢痕程度有关，但瘢痕本身与鳞状上皮化生或癌症没有关系。

砷剂

Tan 等报告台湾西南海岸地区的UTUC发生率异常升高。全台湾25%的UTUCs病例集中在该地区。在全世界数个地区，自流井水无机砷含量过高是UTUC高风险和其他健康问题的主要影响因素。长期暴露于砷可致一种外周血管性疾病，称为乌脚病。乌脚病属于肢端的干性坏疽，并与UTUC发生率升高有关。伴地方性乌脚病的UTUC有其特点，包括女性高2倍，发病年龄较小（55-60岁），输尿管肿瘤较肾盂肿瘤高2倍。女性发病率高可能与女性做饭时吸入含砷气雾有关，或与饮用摄入增加有关。乌脚病和UTUC的直接关系仍不清楚。有些UTUC并没有乌脚病，台湾东北地区的UTUC发病率也较高，占全台湾的10%–15%，但此地区没有地方性的乌脚病。砷剂与UTUC的关系仍未得以明确，但砷剂可能与膀胱尿路上皮癌有关。砷剂与乌脚病可能不是唯一的相关危险因素。

慢性炎症与感染

慢性尿路感染通过破坏尿路上皮促进癌症发生。这些病人发生UTUC风险增大1.5至2倍。尿液物质的淤滞导致尿路上皮的慢性刺激和/或炎症反应可能促进癌症发生。尿路结石可能涉及此过程。5%-8%的UTUC病例有尿路结石病史。尿路结石病人的肿瘤发生率总体不算高，尿路结石病人发生UTUC的相对风险将增大1.2至2.5 。此风险在女性、肾盂钙化和需住院结石病人中更高。慢性细菌感染伴尿路结石和梗阻者与鳞状细胞癌的发生有关。

医源性因素

烷化剂类化疗因产生丙烯醛代谢产物而致UTUC发生。慢性暴露于这些物质可导致UTUC伴表皮瘤性病变，发生尿路上皮癌的相对风险是3.2。日常使用类蒽酮anthranoid和化学轻泻药与UTUC发生有关。使用上述药物1年以上者，相对风险是9.62。但致癌机制不甚清楚。妇科癌症行放疗后可引起尿路上皮癌。相对风险为1.9，也化疗病人相比，此风险较低。

组织病理

大部分上尿路肿瘤是尿路上皮癌，纯粹的非尿路上皮癌，如鳞状细胞癌和腺癌很少见。尿路上皮源性癌占90%以上。变异的尿路上皮癌见于25%的病例。这些病例多为高级别肿瘤，预后更差。

正常的尿路上皮

肾盂和输尿管源于中胚层，与膀胱的胚胎来源（源于内胚层）不同。上尿路上皮排列与膀胱尿路上皮层相似，但上尿路肌层较膀胱明显薄，而肾盂和肾盏尿路上皮相对较厚。从肾盏至输尿管远端，尿路上皮呈连续性，尿路上皮延续至集合管，故针对尿路上皮癌的治疗方法可能也适用于源自集合管的癌症。

肾盂和肾盏

肾盂和肾盏被覆移行上皮，在深层是两层肌层和纤维结缔组织。肾小盏肌层为螺旋状排列。

输尿管

输尿管有两层螺旋状薄肌层，外肌层较致密，内肌层较疏松，输尿管下三分之一，有第3层纵向肌层。此3个肌层融合于膀胱入口（内纵行、中间环形、外纵行）。输尿管外层肌肉为浆膜层，由疏松结缔组织、血管和淋巴管组成。

尿路上皮新生物

良性病变：乳头状瘤和von Brunn巢

乳头状瘤、内翻性乳头状瘤和von Brunn巢是良性病变，但可能与UTUCs 同时或异时出现。对这些良性病变应密切监测。Grainger等报告，18%的内翻性乳头状瘤可见恶性病变。内翻性乳头状瘤有两种，1型病变为良性，2型病变可能为恶性。现无有效手段区别这两种病变，故建议对所有的内翻性乳头状瘤均应定期监测。确诊后，病人应随访2年以上。有鉴于此，所有的内翻性乳头状瘤都应行密切随访。

化生和异型病变

当前症据显示，很大部分UTUC 病变自增生、异型发展至原位癌。原位癌常累及肾脏集合系统。尿路上皮异型严重者相对预后较差，原因是远端输尿管和膀胱肿瘤复发风险较高。

尿路上皮恶性病变

尿路上皮癌

尿路上皮癌占上尿路肿瘤的90% 以上。与膀胱的尿路上皮肿瘤类似，病变形态可呈扁平（CIS），乳头状，可有蒂，分布上可单灶或多灶。虽然组织学上，这些病变与膀胱癌相似，但因肾盂和输尿管肌层较薄，较早累及肌层。原位癌诊断困难，形态多样，可为白斑样、上皮增生，或因粘膜下血管增生呈光滑红斑。上尿路肿瘤更易发生肌层浸润、肾窦和外膜侵犯。因为胚胎来源类似，集合管癌的特点与UTUC相近，但通常被归入肾癌而非UTUC。

尿路上皮癌的微乳头变异

25%以上的UTUCs被诊官为尿路上皮癌变异。这些变异包括鳞状细胞、腺性、肉瘤样、微乳头、神经内分泌和淋巴上皮形态。所有这些变异与癌症进展和较差临床结果有关。但是，如果临床病理特点仍保持，则这些变异并不预示较差的临床结果。两项研究显示，微乳头变异与较差的进展和无癌生存期有关。在膀胱，尿路上皮癌的微乳头亚型提示更加严重的进展。在上尿路，这种组织变异很少被诊断，但与疾病进展有关。Holmäng等报告了26例UTUC病人中有22例出现微乳头变异。这22例病人分期为T3，64%出现原位癌，81%出现淋巴结侵犯。5年生存率只有26.9%，疾病特异死亡率达77%。Sung等报告，在一项多变量分析中，微乳头变异UTUC是无进展生存期的独立预测因素(HR 3.85, P = 0.003)，与非微乳头变异UTUC相比，有更差的癌症特异性生存期(P <

0.001)。

非尿路上皮恶性病变

非尿路上皮恶性病变在上尿路很少见，但恶性潜能的病变种类广泛，包括从良性到高度恶性肿瘤。这些非尿路上皮肿瘤中，鳞状细胞癌和腺癌发生率较高。

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌(SCCs，Squamous cell carcinomas)占上尿路癌的0.7%-7.0%。止痛药滥用和慢性炎症与其有关。肾盂SCC较输尿管高6倍。SCCs通常为中低分分，诊断时多数已出现浸润。

腺癌

腺癌在肾盂肿瘤中少于1%，腺癌与尿路结石、长期梗阻和炎症有强相关性。多数腺癌在诊断时已为进展期，预后差。

其他肿瘤

纤维上皮息肉和神经纤维瘤是少见的良性肿瘤。治疗上只需简单切除。其他少见的上尿路肿瘤还有神经内分泌肿瘤、造血系统肿瘤和肉瘤。这些少见肿瘤的治疗基于其他器官类似肿瘤的治疗经验。这些肿瘤可予切除并辅助治疗。

诊断

上尿路肿瘤有多种症状和体征，常见症状包括：血尿、尿痛和腰痛，这些多与病灶有关。血尿是UTUCs最常见表现，可为肉眼血尿或镜下血尿。血尿的发生率56% -98%。腰痛是第2常见症状，见于20%-30%病例。逐步出现的梗阻和肾积水与腰部钝痛有关。腰部肿物在10%的病例中可触及。当血凝块排出或集合系统急性梗阻时，急性肾绞痛可出现。上尿路出现梗阻所致腰痛的概率比膀胱肿瘤高。发生率从10% 至40%。15%病例无症状，为常规影像学检查时偶然发现。疾病进展时，可出现腰部或腹部肿物、体重下降、恶心、骨疼，与膀胱癌的表现类似。病人有这些表现，应积极行转移方面的检查，提示预后很差。少数UTUC在尸检时发现，这些病人临死时才得以诊断上尿路病变。

UTUC与膀胱癌有类似表现，55%-75%输尿管肿瘤属低级别和低分期。大部分肿瘤(85%)是乳头状肿瘤，有基底。50%的乳头状肿瘤侵及固有层或肌层（T1或T2），80%以上属有基底肿瘤。与膀胱癌比较，输尿管更常出现浸润性肿瘤，50%-60%的肾盂肿瘤侵及固有层和肌层。

下尿路的内镜检查

膀胱镜

由于上尿路肿瘤常并发膀胱癌，故膀胱镜应常规检查。对于可疑病人，当细胞学检查阳性而膀胱镜检查阴性时，应行上尿路相关检查。

上尿路内镜检查

输尿管肾盂镜检查

可屈输尿管镜是检查输尿管镜，肾盂和集合系统的关键手段。输尿管镜下可行疑似病灶活检。排泄性或逆行尿路造影结合输尿管镜后，诊断准确性从75%提高至85%。URS致肾盂静脉和肾盂淋巴管播散的问题未得以证实，故如有必要，应行输尿管镜以明确诊断。

输尿管镜检可提供有价值信息，90%的病例可明确肿瘤分级。经输尿管镜，活检钳或刷子可获准确活检，无论样本大小，假阴性率很低。诊断性活检可能会低估肿瘤级别，如选择保肾治疗，对病人应进行密切随访。输尿管镜活检结果与最终病理结果有78% -92%的吻合率。输尿管镜获得的组织标本是预测最终病理结果的最好方法。Keeley等对输尿管镜活检分级和分期与外科切除标本进行比较，共42例，低级别和中级别尿路上皮癌的吻合率是90%，高级别的吻合率是92%。67%的病例经活检得以确定浸润性癌。El-Hakim等报告，经输尿管镜外观判定肿瘤分级的准确率为70%，上尿路肿瘤活检对于分期有必要性。输尿管镜可对输尿管行原位细胞学检查。输尿管镜活检对于预测肿瘤分级较准确，但对肿瘤分期，需结合其他资料。依EAU指南，输尿管镜活检对于分期评估非常困难，输尿管镜活检标本小，不能获得输尿管和肾盂深层组织，所以准确进行肿瘤分期困难。所以准确预测肿瘤分期和病例分层应考虑：肿瘤分级、肿瘤外观表现、影像学检查和尿液细胞学检查。病例分层是选择根治性肾输尿管切除或保肾手术的重要决定因素。上尿路原位癌诊断困难，多表现为明确的细胞学阳性，而内镜或影像学检查没有确定的病变。膀胱切除标本中的输尿管原位癌是诊断输尿管原位癌的最明确依据。Guarnizo报告了40例UTUCs，均为限局性病变，包括：肾盂(40%)、远段输尿管(40%)和近段输尿管(40%)，在肿瘤分级上，输尿管活检与外科标本的吻合率是78%。其余22%病例，输尿管活检低估肿瘤分级。100%套圈活检可及固有层，而活检钳只有62%。所有活检标本中，68%包括固有层。45%的病例在完整切除肿瘤后，活检时Ta肿瘤升为T3期。肿瘤分级可能有助于肿瘤分期，Skolarikos等报告在90%以上的病例，活检3级肿瘤可准确预测肿瘤分期。当行保肾手术可能，或孤立肾，对于诊断不明确时，应考虑行输尿管镜检查。无论能否获得活检，输尿管镜可提供诊断信息。肿瘤分期评估需结合多种检查结果，保肾手术方案应综合考虑这些证据。外科医生须考虑到有研究显示UTUC病人在根治性肾输尿管切除前行输尿管镜检查后（尤其是肾盂肿瘤）有更高的膀胱内复发可能。可屈式输尿管镜的技术进步和新的成像技术显著提高视觉效果和扁平肿瘤的诊断率。窄谱成像（NBI）效果好，但需进一步确认。光学相干断层成像Optical coherence tomography和共聚焦显微内镜confocal endomicroscopy (Cellvizio) 有助于提高肿瘤分级和分期水平。

顺行内镜评估

对于有些病例，诊断与治疗需通过经皮肾通道进行。顺行肾镜、输尿管镜和尿路造影可观察病变、活检、或行肿瘤切除。通过粗口径内镜可以对肾盂肿瘤进行减瘤手术。依EAU指南，低危肾盂UTUC可行经皮肾镜治疗。低危肿瘤如不能经可屈式输尿管镜治疗，可改行经皮肾镜治疗。随可屈式输尿管镜的进步，经皮肾镜方法正逐步被弃用。采用经皮肾镜方法时，外科医生应考虑腹膜后和经皮肾通道肿瘤种植的可能。

放射影像学检查

CT尿路造影（CTU）在当前诊断UTUC最有价值的影像学技术，CTU诊断UTUC的灵敏度为0.67-1.0，特异度为0.93-0.99。CT检查简便，与传统的静脉肾盂造影比较，所耗人才也少。传统的CT扫描易漏诊层间小于5mm的病灶，上尿路三维重建在肾盂输尿管显像方面与静脉肾盂造影相近。快速获取薄层扫描可行高分辨率同向成像，从多平面进行观察以助诊断，而又不降低分辨率。与静脉肾盂造影比较，CTU的放射暴露剂量较大。提示有上尿路肿瘤的表现有：透X线的充盈缺损、梗阻、上尿路的不完全充盈、或集合系统不能显示。50%-75%的病例可有充盈缺损。充盈缺损的鉴别诊断包括：血凝块、结石、覆盖的肠气、外部压迫、坏死的乳头和真菌球。肾脏超声或非增强CT有助于结石的鉴别。尿路上皮癌的平均CT值为46HU，范围从10-70HU不等。透X线的尿酸结石平均CT值为100HU，范围为80-250HU。测定CT值有助于鉴别这两种透X线的排泄性或逆行尿路造影中的充盈缺损。肾积水或肿瘤不可见是否是肾盂或输尿管肿瘤更高分级的指标尚不清楚。约20%的肾盂肿瘤影像学上不显示，37% -45%的输尿管肿瘤影像学不显示。这些病例中，60%为浸润性肿瘤。至少有2项研究显示，肾盂或输尿管影像学不显示与肿瘤分期没有关系。相反的是，伴或不伴充盈缺损的肾积水，在80%的病例中，与浸润性输尿管肿瘤有关系。疾病进展和较差的肿瘤结局与肾积水有关系。上皮扁平病变，没有肿块，或尿路上皮增厚通常在CT上不显示。增大的淋巴结高度提示上尿路肿瘤转移。对于肿瘤分期，CT可提供侵犯范围、集合系统外的肿物和淋巴结或远处转移情况。CT在评估小病变侵犯方面效果差。Scolieri等报告，对于60%的病人，CT可准确预测TNM分期，16%的病人低估分期，24%的病人高估分期。通过观察尿液（造影剂）的分泌，CT可了解梗阻区域的肾脏功能损害情况。逆行尿路造影对于评估透X线的非钙化病变，不完全充盈或肾盂漏斗部或肾盏梗阻，作用较大。这些病例也可行输尿管镜检查。逆行尿路造影对于诊断上尿路肿瘤的准确率达75%，故仍是当前检测UTUCs的选项之一。Data等认为，超声在评估无痛性肉眼血尿病人方面，灵敏度与尿路造影相近。

病人如对放射或碘造影剂禁忌，不能行CT检查者，可行核磁尿路造影（MRU，Magnetic resonance urography）。对于小于2cm肿瘤注入造影剂后，MRU灵敏度为0.75。对于严重肾功能不全者（肌想酐清除率<30 mL/min），MRU时的镓造影剂应限制使用。这些造影剂有致肾脏系统性纤维化的风险。在UTUC诊断与分期方面，CTU一般优于MRU。对侧肾功能应同时进行评估，以除外两侧病变，以及了解对侧肾脏功能。多数情况下，分肾功能核素成像有助于确定患病侧与正常对侧肾脏功能。

细胞学检查和肿瘤标记物

尿液细胞学检查可用于上尿路肿瘤的诊断，但排出尿或膀胱冲洗液的细胞学检查灵敏度较低，且与肿瘤分级有关。细胞学检查对于1级肿瘤的灵敏度是20%，2级是45%，3级是75%。对于解读异常的尿细胞学检查结果时应注意，其结果不能反映恶性肿瘤的部位。通过输尿管导管收集尿液或输尿管冲洗液可以得到更准确的细胞学结果。与膀胱肿瘤相比，UTUC的细胞学检查敏感性较差，建议采集肾脏集合系统部位的尿液进行检查。假阴性率或假阳性率约为22%和35%之间。生理盐水冲洗增加细胞脱落，可提高细胞学检查效果。经逆行导管或输尿管镜行刷子活检有更好的准确性。这些技术可增加尿细胞学检查90%的敏感性。刷子活检的并发症有显著出血和尿路穿孔。细胞学标本应在注入造影剂前获取。离子型和高渗性造影剂可破坏细胞标本。荧光原位杂交检查（FISH，fluorescence in situ hybridization）检测UTUC分子异常方面的敏感性较高，与膀胱癌类似。FISH最适于UTUC低级别复发和保肾治疗病人的监测，但一般不用于UTUCs的常规监测。

分期和分类

自然病史

复发率

UTUCs的预后较差，1979年代，Akaza 等报告，19%的病人在诊断时已出现远处转移。近年来，多中心研究显示，尿路上皮癌中，经匹配组群的癌症特异性结果，上尿路与下尿路无明显差异，但 UTUCs的浸润性或分化较差更常见。UTUC和膀胱癌病人分别行肾输尿管切除术和根治性膀胱切除术后，复发预后与肿瘤部位和分期有关。pT4时，UTUC预后差于膀胱癌。在非肌层浸润性癌中，膀胱癌的预后较差，pT2和pT3时，二者间无统计学差异。非肌层浸润癌的差异原因在于膀胱癌病人先行经尿道电切并或不并膀胱灌注治疗，期间可能出现疾病进展，而UTUC病人由于缺少有效的分期方法，多直接行根治性肾输尿管切除术。而膀胱癌病人可能出现进展，如淋巴血管侵犯、尿道侵犯、膀胱内镜治疗失败。对pT4群体，pT4a膀胱癌已侵犯前列腺基质，仍可行根治性膀胱前列腺切除术，并可达治愈可能。

累及输尿管或肾集合系统

UTUC 中的输尿管肿瘤，70%发生于输尿管远段，25%发生于输尿管中段，5%发生于输尿管上段。此现象与癌细胞下行种植有关，且提示，根治性切除应包括输尿管全长。散发性UTUC病人异时或同时发生双侧者为1.6%-6.0%。有研究显示，UTUC的位置是预后的因素之一。

经肿瘤分期因素调整，输尿管肿瘤或多灶肿瘤的预后要差于肾盂肿瘤。

同步和非同步不同位置发生肿瘤

膀胱癌后上尿路复发

多项大型研究显示，膀胱癌治疗后有发生UTUC的风险。膀胱癌治疗后，上尿路肿瘤的发生率2%-6%，复发中位时间是3年以上。当加入既往传统数据，上尿路肿瘤发生率波动较大，大部分传统研究显示，上尿路复发率是2% -4%，复发间期17-170个月，也有资料显示发生率高达25%。这种差异可能与病人入选标准、肿瘤分级、分期、异型肿瘤等有关。上尿路复发的风险因素有，远端输尿管肿瘤、多灶病变或复发尿路上皮癌、非肌层浸润性膀胱癌、和原位癌。无上述情况者，15年内复发率只有0.8%，有上述3个以上因素者，15年内将有13.5%的复发风险。50%以上的病人在诊断为复发时有临床症状，70%的病人为进展期病变。这些病人的首先诊断方法，7%通过细胞学检查，29.6%通过上尿路影像学检查。症状有腰痛和血尿。预后较差，18%-33%的病人在诊断时有远处转移病变。依SEER数据库，9 1245例膀胱癌病人中，657例（0.7%）发展为UTUC，中位随访时间为4.1年。经长期随访，上尿路肿瘤复发的相对风险较稳定。上尿路监测应严格进行更长时间。多项研究显示，原位癌病人的复发率较乳头状尿路上皮癌病人高，因原位癌行膀胱切除术者复发率较因浸润性癌行膀胱切除术者高。与Ta期，高级别膀胱癌和膀胱三角区或输尿管口周部位病变者比较，T1期膀胱癌的上尿路复发率更高。病理学检查显示，复发者多为表浅性病变（Ta, T1,Tis），只侵犯输尿管远段。但一项早期研究显示，Ta, T1和Tis膀胱癌行BCG治疗者，中位随访7.3年，上尿路复发率为21%。大部分病人诊断时为浸润性肿瘤，38.8%的病人死于UTUC。最大规模的元分析包括了27项研究，13 000例病人。所有的病人因膀胱癌行膀胱切除术。膀胱切除后，UTUC的发生率从0.75%-6.4%。上尿路复发时间在术后2.4-164个月，64.6%的病人属进展期病变，35.6%的病人属转移性病变。与G2病人相比，G1病人的UTUC发生率要高8倍。与G3病人相比，G1病人要高10倍。原位癌病人比浸润性病人要高2倍。多灶病变增加复发风险3倍。阳性输尿管或尿道切缘和UTUC病史增加复发风险7倍。阴性淋巴结增加复发风险8倍，尿路分流类型不影响复发率，可控分流病人的条件较好，所以这些病人存在着选择性偏差。各种研究中，随访方案多样，并无特定的早期检测UTUC的流程。当症状出现，人们将进一步行UTUC的检查。研究者提出这些病人的随访无需行细胞学检查和排泄性尿路造影，建议采用CT检查。输尿管返流和输尿管口附近的膀胱癌易出现UTUC。与肾盂比较，输尿管的UTUC复发更常见，且发生较早。BCG失败后行膀胱切除术者和经BCG治疗的CIS病人与30%的UTUC复发有关。这些病人和所有的高危膀胱癌病人，建议每年行上尿路评估。

上尿路肿瘤后膀胱复发

UTUC病人有较高的膀胱复发风险。有研究显示，UTUC5年内，膀胱复发的风险为15%-75%。

2003; Miyake et al., 2000). 与膀胱癌后异时发生UTUC相比，UTUC后异时发生膀胱癌的发生率更高，其理论解释有：肿瘤随尿流下行种植，膀胱有更长的致癌源暴露时间，膀胱有更多的尿路上皮细胞，所以膀胱发生随机致癌事件的概率更大。最为人接受的理论是尿液下流种植，后来有研究示，UTUC行肾输尿管切除后膀胱肿瘤复发是单克隆形式的，此事实进一步确证了该理论。UTUC治疗后膀胱复发多发生于2年内，部位多在输尿管切除时的膀胱切口附近。UTUC后膀胱高复发率提示UTUC病人应行密切的膀胱随访。特异的基因突变可能与高级别癌快速复发有关，多灶性UTUC与膀胱高复发率有关。低级别UTUC者膀胱快速复发较少，肾输尿管切除后UTUC分期提高者膀胱复发率较高。一项多机构多因素分析研究中，UTUC前存在膀胱肿瘤是根治性肾输尿管切除术后膀胱复发唯一独立风险因素。另一项研究示只有UTUC分级与异时性膀胱肿瘤发生有关。一项元分析确认了肾输尿管切除术后膀胱复发的主要预测因素。作者将其分为3类：1、病人特异性因素：男性、既往膀胱癌史、吸烟、术前慢性肾病史；2、肿瘤特异性因素：术前尿细胞学检查阳性、输尿管肿瘤、多灶病变、浸润性pT分期和坏死病变；3、治疗特异性因素：腹腔镜方法、膀胱外膀胱袖状切除、切缘阳性。曾行诊断性输尿管镜检者在根治性肾输尿管切除术后有较高的膀胱复发率，尤其是肾盂肿瘤者。

原位癌

原位癌者发生双侧和多灶病变的概率大。3%-5%的UTUC病例发生双侧病变。CIS者增加双侧病变概率25%。CIS为多灶性病变，故出现全尿路病变的风险更高。对于CIS 病人，保守治疗应予考虑，随访应包括膀胱、上尿路和尿道的检查。

上尿路癌的转移潜能

疾病的播散性

UTUCs有显著的扩散潜能。肿瘤可直接侵入肾间质或周边组织而扩散。淋巴或血源播散也有可能。上皮的种植或直接侵犯可有发生。高级别肿瘤侵犯能力强，可突破器官限制（>pT2）。非器官内病变是转移的最主要预测因素（95%），其后分别是血管侵犯(83%)和淋巴侵犯(77%)。

淋巴扩散

UTUC的淋巴扩散直接与肿瘤的深部浸润有关，也与肿瘤的部位有关。肾盂和上段输尿管或下三分之二输尿管肿瘤将扩散至肾门、腹主动脉旁、腔静脉旁、主动脉腔静脉间、同侧髂总和盆腔淋巴结。

血源性扩散

肝、肺和骨是UTUC血源扩散的最常见器官。肾盂UTUC直接扩散至肾静脉和下腔静脉者罕见。

上皮扩散

尿路上皮癌的上皮扩散可同时或异时发生肿瘤。上皮肿瘤通过种植或上皮层内迁移扩散可以单克隆理论解释。根据此理论，多发肿瘤源于单一基因改变的肿瘤细胞，它们以顺行或逆行方式扩散。膀胱的高复发率与顺行种植有关。在一些输尿管不完全切除病例，肾切除之后留存输尿管残端，局部复发率高。“场域效应field effect”提出尿路上皮在致突变环境下有广泛发生不相关原发肿瘤的特性，此理论可解释一些多灶病变源于不同克隆细胞。UTUC单克隆分子进化的观点有可能正确，当前有证据显示，尿路上皮克隆可通过上皮腔内播散方式实现单克隆扩散。

全尿路病变

全尿路病变指肿瘤侵犯膀胱和两处膀胱外病变。如女性病人累及膀胱和双侧输尿管则为全尿路病变。对于男性病人，则指累及膀胱，一侧或双侧输尿管病变，和/或前列腺部尿道病变。由于这种病变较少，当前资料多基于回顾性研究，故全尿路病变的治疗及结果现仍不很明确。Solsona等的报告，在35例病人中，全尿路病变的最危险因素是高危表浅性多灶性膀胱肿瘤和原位癌。高级别或浸润性病变行膀胱切除术，上尿路非浸润性肿瘤行保守性的局部切除。进展性肿瘤则行根治性切除术。对于全尿路病变者，只有全部切除尿路才有可能治愈疾病，所以临床上，治疗选择是个两难问题。在另一项研究中，35例膀胱癌和双侧上尿路尿路上皮癌者，平均随访95个月，研究者将这些病人分成两组，原发病变在膀胱组(n = 18)和原发病变在上尿路组(n = 17)。在肿瘤结果方面，两组无显著的统计学差异。研究者发现8例病人从低级别病变发展为多灶高级别、浸润性和进展性病变。4例病人最初为低级别多灶病变，进展为高级别肿瘤、出现转移并最后死亡。男性和女性的比例相近。一半病人没有吸烟史。这些病人中，基因因素可能有重要作用。多数进展转变病人有另一种恶性肿瘤病史或有家族癌症史。最近，Li等报告了一项回顾性研究，包括64例病人，初时行膀胱切除术，后因异时性UTUC行根治性肾输尿管切除术。从根治性膀胱切除术至根治性肾输尿管切除术的中位间隔时间为2.7年。根治性肾输尿管切除术后，病理示39%为局灶进展性病变(pT3/pT4)，11%示淋巴结阳性。根治性膀胱切除术后，相应的比例分别为17%和6%。肾输尿管切除术后中位生存期为3.1年。根治性肾输尿管切除术后淋巴结侵犯与更差死亡率有显著相关。这些病人术后肾功能损害，致没有病人适于基于顺铂的化疗。全尿路病变是一复杂情况，治疗选择是一两难问题，当前文献并未提供充足证据以建立有效的处理方案。对这种系统性病变的认识仍不完全，膀胱切除术适于多灶性高级别病变，密切监测上尿路情况。对于年青病人，考虑到疾病可能进展、转移并致死，全尿路系统切除应是选择之一。

预后

TNM分期

UTUC与膀胱癌有相似的分类和形态学特点，分为非浸润性乳头状肿瘤（低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，低级别和高级别乳头状尿路上皮癌）、扁平病变（原位癌）和浸润性癌。非尿路上皮变异属不利的风险因素。TNM分类和分期系统最常用。肾盂和上尿路肿瘤的区域淋巴结是肾门和腹膜后淋巴结。中段和远段输尿管肿瘤的相应淋巴结是盆腔内淋巴结。本侧或对侧的淋巴结并不影响N分类。肾盂亚分类(pT3)进一步细分为pT3a，镜下侵及肾间质；和pT3b，镜下侵及或浸润至肾盂周脂肪组织。美国癌症联合会(AJCC，the American Joint Committee on Cancer)分期系统目前也在使用。

上尿路癌TNM分期

T: 原发肿瘤

TX 原发肿瘤不能评估

T0 无原发肿瘤证据

Ta 非浸润性乳头状癌

Tis 原位癌

T1 肿瘤侵及皮下结缔组织

T2 肿瘤侵及肌层

T3 肾盂：肿瘤侵及突破肌层至肾盂周脂肪或肾间质；输尿管：肿瘤侵及突破肌层至肾周脂肪

T4 肿瘤侵入邻近器官或突破肾脏至肾周脂肪

N: 区域淋巴结

NX 区域淋巴结不能评估

N0 没有区域淋巴结转移

N1 单个淋巴结转移，最大直径等于或小于2cm

N2 单个淋巴结转移，最大直径大于2cm

M: 远处转移

M0 没有远处转移

M1 有远处转移

组织分级

1973年世界卫生组织分类法用于肿瘤分级长达数十年。肿瘤分为G1-G3。2004/2016WHO分类法将非浸润性肿瘤分为：低度恶性潜能的乳头状尿路上皮新生物，低级别和高级别癌。EAU指南采用2004/2016

WHO分类法。

预后因素

术前因素

年龄-性别-种族

年龄是预测UTUC生存期最重要的人口学指标之一。根治性肾输尿管切除术时年龄较大者的癌症特异性生存率将较低。较大年龄是较低生存率的独立因素。但根治性肾输尿管切除术对于较大年龄者有治愈可能，所以年龄是预测结果的不充足指标，不能依年龄而决定是否行潜在的治愈性治疗。性别不再是影响UTUC死亡率的独立预后因素。种族对UTUC治疗结果的影响，有关这方面的资料仍有争议。一项多中心研究示种族对结果影响无差异。另一研究则显示，与其他种族相比，非裔美国人的结果更差。Singla等报告，中国人和美国人之间的风险因素、疾病特点和不利的肿瘤结果预测因素等有所差异。Matsumoto等报告，日本人和欧洲人在生存率方面无差异。

烟草消费

戒烟可以提高癌症控制效果，烟草消费与癌症预后有密切相关。诊断时仍吸烟者将增大根治性肾输尿管切除术后肿瘤复发和死亡风险，也增加膀胱的尿路上皮癌的复发风险。

肿瘤部位

有研究提示，UTUC的初发部位是预后因素。经分期调整，输尿管和/或多灶肿瘤较肾盂肿瘤的预后更差。

延迟外科手术

当诊为浸润性UTUC时，延迟治疗将增加疾病进展风险。一般建议在12周内行根治性肾输尿管切除术，如有可能，应在诊断时确定治疗方案。

其他

根治性肾输尿管切除术后癌症特异性生存期与美国麻醉医师学会(ASA)评分有关。ASA评分也与根治性手术后较差状态有关。肥胖和较高的体质指数BMI对UTUC癌症特异性结果有负面影响。治疗前中性粒-淋巴细胞比率可能与较高的癌症特异性死亡率有关。

术后因素

肿瘤分期和分级

肿瘤分期和分级是基本的预后因素。UTUC侵及肌层通常预后很差。pT2/pT3 者，5年特异性生存率将低于50%，pT4者，则低于10%。

UTUC的处理方案取决于肿瘤的组织学特点和生物学行为。无论治疗范围，良性乳头状瘤的结果良好。膀胱低度恶性潜能的低级别乳头状瘤PUNLMP仍是一个有争议的问题。WHO 2004/2016分类法将这种组织类型从WHO 1973的1级归入低级别癌。故PUNLMP的治疗与低级别癌一样。上尿路乳头状瘤与膀胱的乳头状瘤有何区别仍不清楚，需进一步研究。乳头状瘤较有基底病变的结果更好。大部分肾盂肿瘤是乳头状瘤(85%)，其余15%属有基底肿瘤。此特点与膀胱癌类似。T1期肿瘤中，50%属乳头状瘤，T2期肿瘤，80%属有基底肿瘤。50%-60%的肾盂肿瘤是浸润性肿瘤，而大部分膀胱肿瘤是非浸润性。55%-75%的输尿管肿瘤属低级别和低分期，但与膀胱相比，输尿管的浸润性肿瘤更常见。有基底生长模式预示更差的结果。肾盂肿瘤较输尿管肿瘤略多见些。输尿管肿瘤在远段、中段和近段的发生率分别是70%,

25%和5%。当选择保守治疗后，33%-55%的尿路复发以顺行方式发生。复发于原发部位更高处的情况很少。UTUC有较高的同侧复发率，此可能与致癌场多灶病变和下行种植有关。对于肾盂肿瘤，60%-95%的肾输尿管切除标本中存在着异型增生、非典型增生和CIS。器官内UTUC同时存在CIS和膀胱CIS病史与肿瘤复发和癌症特异性死亡有高度相关。

有关肿瘤大小的预后标准尚未建立，但大于3-4cm的肿瘤与更差的生存率或高膀胱复发风险有关。广泛的肿瘤坏死（>10%的肿瘤区域）是行根治性肾输尿管切除病人预后的独立预测因素。广泛坏死可能与进展性临床病理特征有关，如高分期、高分级、淋巴结浸润、原位癌、有基底结构和淋巴结转移。至于肿瘤坏死与无复发率及癌症特异性生存率的关系则有互相矛盾的证据。异时发生双侧UTUC的情况很少，占UTUC的3.1%。这些病例与年龄较大和诊断后更短的生存时间有关。UTUC后膀胱复发提示可能有多灶风险，即存在另外的致癌场可能，这将影响进一步的治疗决策。CIS行膀胱切除术病人，7%-25%的输尿管远端受累。15% -50%的UTUC病人有膀胱肿瘤病史。膀胱肿瘤治疗后2% -4%出现上尿路尿路上皮癌的复发，平均间隔时间70个月。膀胱全切术后，3%-9%出现复发。与散发性肿瘤相比，UTUC伴环境暴露（马兜铃酸肾病，包括巴尔干和中药肾病、地方性高砷区域）、止痛药滥用和林奇综合征，多发和双侧复发率更高。巴尔干肾病通常与低级别肿瘤有关。这些病人也与肾功能不全有关，这将削弱保守治疗的作用。非那西丁滥用者肾乳头瘢痕程度以剂量依赖性的方式，与肿瘤高分级和进展风险相关。Stewart等报告，止痛药滥用后肾乳头钙化者发生肾盂鳞状细胞癌。

肿瘤分期仍是影响UTUC病人肿瘤结果最重要的单一因素。UTUC通过淋巴和血运扩散，以及直接侵入周围结构。大部分转移发生在手术后前2-3年。最常见的转移部位是肺、肝、骨和区域淋巴结。与膀胱相比，肾盂和输尿管较薄的肌层使之更早发生周围组织侵犯。肾间质可能对于T3期肾盂肿瘤而言，起了屏障作用，而输尿管周则沿输尿管周淋巴管和血管出现扩散的风险更高。多项研究显示，T3期肾盂肿瘤的生存率较输尿管肿瘤更好些。Guinan等报告，97家医院治疗的611例病人，T3期肾盂肿瘤的5年生存率是54%，而输尿管肿瘤为24%。在一项多变量分析研究中，与同分期和分级的肾盂肿瘤相比，输尿管肿瘤病人有更高的局部和远期失败率。有人对肾盂肿瘤进行亚分类，侵入肾间质者为pT3a，侵入肾盂周脂肪者为pT3b，因为pT3b有更高的复发风险。有些研究显示，肾积水是UTUC病人进展分期和生存率的有价值和独立预测因素。

淋巴结累及

淋巴结转移和结外扩散是UTUC生存结果的重要预测因素。区域淋巴结阳性是较差生存预后的独立因素。根治性肾输尿管切除术时行淋巴结清除是最理想的肿瘤分期时机。依赖于肿瘤分期和分级，40%以上的病人有淋巴结转移。Bolenz等报告，根治性肾切除时行淋巴结清扫术者，如淋巴结阳性率在30%以上，则临床结果较差，但其治愈作用有争议。

淋巴血管侵犯

淋巴血管侵犯(LVI，Lymphovascular invasion)约占UTUC的20%，是生存率的独立预测因素。LVI应在所有UTUC标本的病理检查中予以确认并特别作出报告。LVI在输尿管镜活检标本中难以确认，只有在外科切除后才能作为预后因素。一项多中心研究包括了1453例病人，他们行根治性肾输尿管切除术，多变量分析显示，LVI是淋巴结阴性或淋巴结状态未知者疾病复发和生存率的独立预测指标。LVI不是淋巴结阳性病人结果的独立预测因素。

外科切缘

根治性肾输尿管切除术后外科切缘阳性是疾病复发的重要因素。2期以上病人，病理医生应对输尿管断面、膀胱袖和肿瘤周围组织是否切缘阳性进行检查并予报告。

分子标记物

有关基因特点致UTUC的路径正为人们所研究。膀胱癌和UTUC在这方面有类似的地方，但在遗传和表观遗传上也有差异性，所在二者是不同的实体癌症。有关分子标记物对预后影响有数项研究。这些标记物包括细胞粘附方面（E-钙粘蛋白和CD24），细胞分化方面（Snail和人表皮生长因子受体-2 HER-2），血管生成方面（缺氧诱导因子1α和金属蛋白酶），细胞增殖方面（Ki-67），皮表-间质转化(Snail)，有丝分裂（Aurora A），细胞凋亡（Bcl-2 和生存素survivin），血管侵犯（RON）和c-met蛋白。

微卫星不稳定性 (MSI，Microsatellite instability) 被认为是独立的分子预后标记物。MSI分型有助于检测胚系基因突变和遗传性癌。在高级别UTUC病人中，PD-1和PDL-1的表达也有预后价值。UTUC发生较低，上述有关分子研究属回顾性研究，大部分只是小样本。当前证据足以让这些标记物进入日常临床应用。当然，有些标记物有待未来进一步确证。在上尿路和下尿路肿瘤间，微卫星不稳定性和高甲基化有关键的差异性。有研究报告，50%的UTUC病人在9号染色体发生数个基因点位突变。一项比较基因组杂交研究显示，肾盂和膀胱肿瘤在2q,8p, 9q, 11p, 13q, 17p, 和18q等有片段缺失，在1q, 6p, 8q, 和17q等有片段增加。在肾盂和膀胱肿瘤中，人们观察到类似的基因表达，细胞遗传学改变包括：+1p36, +6p22, +7, +8q22,−9p21, +11q, −13q, +17,+19q13, 和+20q 。HNPCC（林奇综合征）病人在DNA错配修复基因上有改变。微卫星不稳定MSI与癌症的反转生长模式有关。在后者这些病人中，MSI的敏感性和特异性达82%，可能是UTUC反转生长的标记物。一种以尿液为基础的MSI 全套77种标记物检测方法曾用于30例病人。此方法检测到了83.3%的UTUC病例。人们对切除的肿瘤和正常组织进行MSI检测以筛查林奇综合征，此方法已成为筛查结肠癌的有效工具。此方法可认定UTUC病人是否符合林奇综合征标准。

细胞周期标记物

输尿管镜获取标本行细胞学检查时，TP53核蛋白染色阳性与UTUC有相关性。Keeley等报告，36例TP53阳性病例，28例提示为尿路上皮癌，后续评估中，仍有80%的病人证实为UTUC。所有14例输尿管镜无恶性表现病人所获标本，TP53染色均为阴性。UTUC病人对TP53免疫反应减弱和TP53过表达与肿瘤分期进展和预后较差有相关性。但在一项多变量分析中，考虑到分期和分级后，上述关系却不能得以证实。

CDKN1B (即p27)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，被认为可预测UTUC的预后。低水平CDKN1B提示更差的疾病特异性生存率。

细胞凋亡

Bcl-2和生存素survivin表达与癌症进展有关，生存素水平与疾病特异生存率有相关性。

细胞迁移和侵袭

E-钙粘蛋白cadherin和基质金属蛋白酶MMPs的表达与较差的预后有关。MMPs 的免疫组织化学染色阳性和pT 分期和疾病特异性生存率有相关性。

血管生成

血管生成是肿瘤细胞生长的必要条件。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α) 是一种转录因子，在细胞缺氧适应方面有重要作用。在三分之二的UTUC病人中，HIF-1α表达阳性，而正常尿路上皮则为阴性。HIF-1α的表达与高T分期、淋巴结分期、分级和癌症特异性生存率有显著相关性。

细胞增殖

Ki-67 过表达与癌症进展、较低的疾病特异性生存率和异时发生肿瘤有相关性。表皮生长因子受体(EGFR)与UTUC的分期、分级和鳞状分化有关。核因子-κB (NF-κB)的过表达和免疫反应可预测疾病特异生存率和总生存率。UTUC 病人的HER2 过表达少见，但与更高分期和分级有关。

细胞分化

尿溶蛋白Uroplakin III 表达与较低的分期分级有关。当Uroplakin III表达时，癌症特异性生存率明显较好。在一项多变量分析中，Uroplakin III阳性者分期和淋巴结状态较好，是生存率的预测因素。Snail在细胞分化中促进上皮间质转化。在浸润性UTUC病人中，Snail染色强阳性。Snail与分期、分级和LVI有相关性，是癌症复发和疾病特异性生存率的预测因素。98.4%的UTUC病人，端粒酶mRNA成分hTR的原位杂交阳性。hTR值随分期而升高，可能与无癌症生存率和总生存率有相关性。

有丝分裂

Aurora-A调节有丝分裂时纺锤体的组合。它的过表达与血管侵袭和肿瘤复发有关。酪氨酸激酶MET原癌基因家族，如c-MET和RON在UTUC中的作用曾受研究。c-MET过表达与血管侵袭和更差的临床结果有关。RON的过表达与UTUC的结果没有关系。环氧化酶-2 (COX-2)的异常表达见于多种人类癌症和膀胱尿路上皮癌。UTUCs基质细胞COX-2异常表达与高肿瘤分期和分级及较差的预后有相关性。

其他标记物

倍体流式细胞术已用于测定肿瘤的倍体信息。UTUC病人的生存率与肿瘤的异倍性有关。Blute等报告，肿瘤异倍性与较差的5年和10年生存率有关，分别为25% 和0。近年来，人们努力发展通过尿液快速检测尿路恶性新生物的方法。这些快速尿液检测方法用于膀胱癌的研究，但在UTUC的研究资料有限。NMP22属一种核基质蛋白标记物，UTUC病人尿液中的NMP22水平升高。与细胞学方法相比，此方法在检测UTUC中有更高的敏感性，但特异性较低。

荧光原位杂交(FISH)可检测细胞遗传分子异常，曾对16例UTUC进行研究。尿液FISH对于检测UTUC有87.5%的敏感性和80%的特异性。UroVysion是多靶向FISH系统，曾与细胞学检查比较，在50例病人中，细胞学检查总的敏感性/特异性是20.8%/97.4%，而FISH分别是100%/89.5%。Huang等报告，285例血尿和细胞学阴性病人，11 (3.9%)例病人FISH阳性，其中9例(81.8%)为UTUC。FISH阴性病人没有一人诊为UTUC。特异性和敏感性分别为99.3%和100%。Siemens等报告，对纤维蛋白原-纤维蛋白降解产物(AuraTek FDP)、膀胱肿瘤抗原(BTA)和尿液细胞学检查三种方法进行比较，FDP的准确率为83%，BTA为62%，细胞学为59%。

预测工具

用于准确预测UTUC的工具很少，对于确定术前治疗方案，现有两种术前预测模型，一种有助于预测局限进展性癌的淋巴结侵犯情况，以确定是否行淋巴结清扫术，以及在行根治性肾输尿管切除术时行扩大淋巴结清扫术。另一种模型用于确定非器官内限制UTUC病例是否行根治性肾输尿管切除术。现有5种计算预测图用于预测术后生存率。预测以标准的病理特征为基础。其中一种计算预测图只以4个变量为基础，据称对于高级别上尿路尿路上皮癌在切除术后的风险分层，和预后有较高的准确性。

风险分层

仅依临床标准，肿瘤分期难以确定。UTUC病人可在低风险和高风险肿瘤间进行分层，以确定这些病人是否行保肾手术或根治性切除手术。

本文源自《Campbell-Walsh-Wein Urology》第12版，Urothelial Tumors of the Upper Urinary Tract and Ureter，Panagiotis Kallidonis 和 Evangelos Liatsikos著