茯苓酸通过 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信号通路调控铁死亡改善AD大鼠认知障碍的研究

背景　阿尔茨海默病（AD）是一种常见且不可逆转的神经退行性脑疾病，严重影响患者的生活品质和生存质量，目前仍缺乏有效的治疗方法延缓或阻止疾病进展。中药及其活性成分在防治 AD 方面具有重要潜力。目的 探讨茯苓酸（PA）对 AD 大鼠认知障碍及核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）/ 溶质载体家族 7A11（SLC7A11）/ 谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）信号通路的影响。方法　75只 6~8周龄雄性 SPF级 SD大鼠采用随机数字表法均分为对照组（Control组）、AD 模型组（Model 组）、PA 治疗组（PA 组），PA+Nrf2 抑制剂组（PA+ML385 组），制备 AD 大鼠模型。造模成功后，PA 组腹腔注射 50 mg/kg PA，PA+ML385 组腹腔注射 50 mg/kg PA+30 mg/kg ML385，Control 组与 Model 组腹腔注射等量 0.9% 氯化钠溶液。末次给药 24 h 后进行 Morris 水迷宫实验，第 2、4、6 天进行定位航行实验，记录大鼠到达平台的时间（逃避潜伏期），第 7 天移走平台，记录大鼠在 120 s 内滞留平台时间和穿越平台次数。Nissl 染色后观察各组大鼠海马神经元病理变化，普鲁士蓝染色检测海马组织铁沉积，免疫荧光染色检测海马神经元 GPX4 表达，检测海马组织 GSH、MDA、Fe2+ 含量，蛋白质印迹法（Western blot）检测大鼠海马组织 Nrf2、SLC7A11、GPX4 蛋白表达。结果　末次给药第 2、4、6 天 Model 组逃避潜伏期高于 Control 组、PA 组，PA+ML385 组高于 PA 组；Model 组平台停留时间、穿越平台次数低于 Control 组、PA 组，PA+ML385 组低于 PA 组，差异有统计学意义（ P<0.05）。Nissl染色结果示 Model 组神经元坏死严重，细胞核皱缩，尼氏体数目减少；PA 组神经元坏死减少，排列紧密且尼氏体增多；PA+ML385 组神经元损伤明显加重，尼氏体数目减少。普鲁士蓝染色结果示 Model 组铁沉积较 Control 组增加，与Model 组比较，PA 组铁沉积减少，PA+ML385 组较 PA 组铁沉积增多。免疫荧光染色结果示 Model 组绿色荧光减弱，GPX4 阳性细胞减少，PA 组细胞绿色荧光较 Model 组增强，GPX4 阳性细胞增多，PA+ML385 组较 PA 组 GPX4 阳性细胞减少。Model 组 GSH 低于 Control 组、PA 组，PA+ML385 组低于 PA 组；Model 组 MDA、Fe2+ 高于 Control 组、PA组，PA+ML385 组高于 PA 组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。Model 组 Nrf2、SLC7A11、GPX4 蛋白相对表达量低于 Control 组、PA 组，PA+ML385 组低于 PA 组，差异有统计学意义（ P<0.05） 。结论　PA 可改善 AD 大鼠认知障碍，其机制可能与通过激活 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信号通路抑制铁死亡有关。

本文来源：樊赟 , 窦润鹏 , 胡久略 , 侯紫君 , 周春祥 . 茯苓酸通过 Nrf2/SLC7A11/GPX4 信号通路调控铁死亡改善阿尔茨海默病大鼠认知障碍的研究[J]. 中国全科医学. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0326.（点击文题查看原文）