NEJM：这个器官切不切，终于有了说法

自上世纪六十年代英国伦敦大学的Jacques Miller对胸腺的开创性研究以来[1]，人们逐渐认识到胸腺在T细胞分化和免疫功能中发挥关键作用，包括 MHC 限制、CD4+和CD8+ T细胞分化、中枢耐受、T细胞抗原受体（TCR）和细胞群生成以及选择性诱导调节性T细胞等。这些研究进展推动临床治疗大幅进步，例如治疗癌症和其他疾病的嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR T）[2]。胸腺在人体免疫系统中不可或缺。

胸腺会随着年龄增长而逐渐退化，尽管成年后胸腺继续产生T细胞，但是胸腺的活力随年龄增长逐渐减弱甚至丧失[3]，因而在成人心胸外科手术中，人们不重视保留胸腺，甚至故意将其切除。但成人胸腺切除术对人体的长期影响一直缺乏相关数据。

2023年8月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表麻省总医院(MGH) Kooshesh等人的研究，通过流行病学、临床和免疫学分析，调查了成人胸腺切除后对死亡率和对患感染、癌症和自身免疫性疾病风险的影响[4]。

该研究筛选出1993年1月1日至2020年3月1日在MGH接受胸腺切除术的成年患者，并选择2000年1月1日至2019年12月31日在MGH接受了开放心脏手术的成年患者（无胸腺切除术史）作为对照组。统计了患者的人口统计学信息、病史、生存状态，以及是否存在感染、癌症和自身免疫性疾病的情况。T细胞生成水平和血浆细胞因子水平也在亚组分析中进行比较。

该研究最终纳入1146例接受胸腺切除的患者和匹配了年龄、种族、性别的1146例对照人群。研究结果发现，接受胸腺切除患者的5年死亡率显著高于对照组（8.1% vs. 2.8%; 相对风险，2.9；95% CI，1.7~4.8；P<0.001）（图1A）。在术后随访20年后，接受胸腺切除患者的死亡率同样显著升高（HR，1.5；95% CI，1.3~1.7；P=0.001）（图1B）。在排除了术前合并重症肌无力、胸腺瘤或癌症的患者，以及排除所有术前有感染史、癌症史或自身免疫性疾病的患者后，该差异性仍然存在（图1C）。

图1. 胸腺切除术对长期死亡率的影响。

接受胸腺切除术患者在术后5年内患癌的比例显著高于对照组（7.4% vs. 3.7%；相对风险，2.0；95% CI，1.3~3.2）（图2A）。经过20年随访，接受胸腺切除术患者的患癌率同样高于对照组（HR，1.6；95% CI，1.4~1.8）（图2B）。在排除了术前有感染史、癌症史或自身免疫性疾病的患者后，该差异仍然存在（图2C）。

图2. 胸腺切除术对患癌风险的长期影响。

接受胸腺切除术患者术后5年内患自身免疫性疾病的风险与对照组相近，但当排除了术前有感染史、癌症史或自身免疫性疾病的患者后，前者的风险比对照组高（12.3% vs. 7.9%；相对风险，1.5；95% CI，1.02~2.2）（图3）。

图3. 胸腺切除术对自身免疫性疾病风险的长期影响。

该研究还对22例接受胸腺切除术患者和19例对照组患者的血样进行了分析，结果发现对照组的新生CD4+和CD8+ T细胞水平显著高于接受胸腺切除术患者（图4 A/B），这意味着成人胸腺仍有促进T细胞生成的作用。该研究进一步采用酶联免疫吸附法测定血浆细胞因子浓度，并根据细胞因子谱的无监督聚类将患者分为三群，其中两群以接受胸腺切除术的患者为主，另一群主要为对照组(图4C)。胸腺切除术组的两群具有共同的促炎模式，包括白细胞介素-33、胸腺基质淋巴生成素和白细胞介素-23，以及急性期反应物(血小板生成素和粒细胞集落刺激因子)。此外，已知的炎症抑制因子白介素-10和白介素-1Rα在接受胸腺切除的患者中均大幅下调。

图4. T细胞生成水平和炎症反应。

该研究从流行病学统计分析和外周血淋巴细胞与细胞因子水平这两个方面对成人胸腺切除后的影响进行研究，结果表明接受胸腺切除术成人的全因死亡率和患癌风险更高。在排除了术前有感染史、癌症史或自身免疫性疾病之后，胸腺切除似乎与自身免疫性疾病的发病风险升高相关。这些研究结果表明，胸腺在成年期对新的T细胞产生以及维持成年人的健康发挥着作用。胸腺切除引起的体内稳态紊乱足以对关键健康结果产生不利影响，这充分说明成年期的胸腺仍然在功能上非常重要。

该研究结果提供了胸腺切除与患者不良结局之间的关联证据，但并不能用于确定因果关系。即使如此，这些结果强烈提示，在可能的情况下，保护胸腺应该是临床上的优先考虑事项。

值得注意的是，根据补充附录表S1的数据，胸腺切除术组有32.3%（370/1146）的患者因非胸腺肿瘤性病灶接受手术，但未进一步说明非胸腺肿瘤性病灶的具体病理类型。2015年，同样是来自于MGH的一项研究显示非治疗性胸腺切除术的比例高达43.8%，其中包括不需要手术切除的淋巴瘤（23.8%）和良性病变（20%）（包括胸腺囊肿和增生）[5]。基于这项研究的结果，即胸腺切除与不良预后可能相关，临床上应尽量避免非治疗性的胸腺切除术。

另一方面，对于治疗性胸腺切除术，比如治疗胸腺瘤、重症肌无力等疾病，手术中胸腺切除范围以及切除后的影响会因个体差异和手术目的而异。目前，已经有研究在探讨半胸腺切除术在早期胸腺肿瘤和良性病变中的应用，基于胸腺解剖的半胸腺切除术，除了可以缩短手术时间、减少术中出血和神经损伤并确保肿瘤学疗效之外，通过保留非术侧胸腺，降低胸腺切除手术对远期的影响[7]。遗憾的是， Kooshesh等人的研究并未对胸腺切除的范围进行定义或描述，因此胸腺切除范围对患者预后的影响程度仍不清楚。考虑到临床上大部分患者是由于胸腺肿瘤而接受胸腺切除术，因此，如果能进一步对比胸腺肿瘤和非胸腺肿瘤的胸腺切除术的两组患者预后，则将更有利于指导临床实践。

此前有两项基于美国SEER数据库的研究显示，胸腺肿瘤患者合并其他肿瘤性疾病的概率高于对照人群[6,7]。在Kooshesh等人的这项研究中，在排除了合并胸腺瘤的患者后，胸腺切除术后患者的患癌风险仍然高于对照组，但是这一结果是与胸腺切除相关，还是与胸腺本身的病变相关，仍有待进一步研究。并且，在细胞因子谱的聚类分析结果中，笔者发现胸腺切除术组的两群之间有一些差异之处，这或许跟胸腺肿瘤和非胸腺肿瘤的胸腺占位/病变存在某些关联，需要进一步探索，或许能解释前面提出的问题。