一例黏液型肺炎克雷伯菌肺炎合并脑梗死患者的抗感染策略分析

点评：

这个临床抗感染案例，临床药师会诊，考虑到“生物被膜”思维影响，调整为“破坏为生物被膜”角度入手，获得成功。但”氨溴索“对生物被膜影响，本人见识不多，需查考一下。

这个思维能否成立，一定有个验证过程。因此，临床药师会诊调整方案后，必须有跟进观察疗效反应这一过程，再回头分析。

这就是前期文献提出要求"临床药师全程参与“【1】。

这也是本人一贯的学术思想，就是过去多少年的历史资料，现在仍有回顾分析和价值。

为什么这样说？

这是药物流行病学研究的基本思维。哪种今天检查 需要，明天晋升职称需要，临床”耍花枪“应付一下，这种思维，是做不了真正科学研究工作的，最终，总要被 历史还原真面目。

2023-05-27，凌晨，5：30，收录，随笔，辛老师

【1】读报与点评 ：让药师积极参与患者诊疗全程

https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/48080271

一例黏液型肺炎克雷伯菌肺炎合并脑梗死患者的抗感染策略分析

原创 周美琴 头号YAO师PLUS 2023-05-26 18:59 发表于浙江

肺炎克雷伯菌是院内感染的常见病原菌之一，可引起肺部、泌尿系等多部位感染。根据CHINET中国细菌耐药监测结果，2022年肺炎克雷伯菌的分离率为13.99%，排名第二位^[1]。黏液型肺炎克雷伯菌可产生大量藻酸盐而更易形成生物膜，生物膜的形成使其引起的感染呈现静止期与急性发作期相互交替，导致出现药敏结果和临床治疗不相符的现象，给临床治疗带来较大困难^[2]。本文对一例黏液型肺炎克雷伯菌肺炎合并脑梗死患者的治疗策略进行分析，并提出临床药师的用药建议。

病史资料

 PharmZone

患者，男性，68岁，因失语伴肢体无力2小时入院。入院诊断为：1.大脑动脉的闭塞或狭窄引起的脑梗死；2.高血压病3级（极高危）；3.2型糖尿病；4.肺部感染。

入院第1天胸部+颅脑CT：1.双侧基底节、脑干腔隙性脑梗塞灶；2.脑白质脱髓鞘变性；脑萎缩，未排除脑积水可能性。3.提示两肺感染可能；两肺肺大泡。予改善脑缺血、降脂、护胃等对症治疗。

第4天，患者突发高热，体温38.8℃，予哌拉西林/他唑巴坦针4.5g iv.d q8h抗感染治疗。患者体温进行性升高。

第6天痰培养：（黏液型）肺炎克雷伯菌1+（对头孢曲松、左氧氟沙星、阿米卡星等敏感），多次中段尿培养、血培养阴性。

第8天，患者体温为39.5℃，血压最低为94/53mmHg，心率118次/分。医生请临床药师会诊，根据痰培养结果，调整治疗方案为氨溴索针90mg iv.d q8h联合克拉霉素片0.5g po bid联合头孢曲松钠针2g iv.d qd抗感染。临床药师建议先静滴氨溴索针，克拉霉素片次之，最后输注头孢曲松钠针。医生遵嘱执行。患者热峰较前明显下降。

第15天，患者体温为37.2℃，心率98次/分，血压132/78mmHg，患者家属要求出院，办理出院，后随访患者，现患者于我院康复科治疗。

01

黏液型肺炎克雷伯菌与生物膜

肺炎克雷伯菌是最易形成生物膜的细菌之一^[3]，其按菌落形态可分为黏液型和非黏液型，两种形态可在不同培养环境中相互转变，转变体的血清无明显差异，黏液型肺炎克雷伯菌可产生大量藻酸盐而更易形成生物膜^[4]。

细菌生物膜是细菌在群体生长过程中出现的一种特定现象，是细菌由其分泌的含水聚合性基质（主要是胞外多糖）黏附在物体或生物组织表面形成的结构性细菌群落^[5]。生物膜由多糖、细胞外蛋白、eDNA等构成，多糖可形成生物膜复杂网状结构并构成EPS基质的保护性屏障，而且可锁住水分，从而使细菌可在基质中移动^[6]。生物膜不仅可使细菌生长在一个安全且稳定的环境中，还能通过限制抗菌药物渗透、营养限制、特定耐药基因等来诱导细菌耐药性产生^[7,8]。常规抗感染方案往往只能杀灭浮游细菌和表层细菌，对里层细菌难以渗透。不仅如此，生物膜及合成分泌物质还通过多种方式对抗机体免疫防御机制，促使细菌逃脱宿主的免疫防御^[9]，使得临床治疗成功变得困难重重，因此，如何抑制生物膜的形成在临床治疗成功中变得尤为重要。

02

选用氨溴索及克拉霉素“破膜”

氨溴索是溴己新的代谢产物，临床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病、手术后肺部并发症的预防性治疗。近年来有研究报道，氨溴索可干扰生物膜形成而起到类抗生素的效果^[10]。目前有多项研究指出盐酸氨溴索能抑制铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、隐球菌及近平滑念珠菌生物膜形成的报道。

刘玉波^[11]等指出氨溴索可以抑制铜绿假单胞菌的黏液转化并且减少生物膜的形成，以及氨溴索可以联合抗菌药物增强对鲍曼不动杆菌生物膜的抑制作用。

Wenlei Wang等研究表明^[12]氨溴索减少生物膜的形成主要是通过抑制氧化自由基的产生、调节生物膜形成过程中的关键酶而发挥作用。

余潇^[13]研究指出氨溴索浓度在0.25mg/mL到0.95mg/mL之间时，随着药物浓度的增加，生物膜抑制率逐渐递增并呈现正相关，而在浓度达到0.95mg/mL以上时，对生物膜形成的抑制率均达到75%以上。

有文献指出，大环内酯类药物或藻酸盐裂解酶与敏感抗菌药物合用对黏液型铜绿假单胞菌生物膜形成有明显的抑制作用，但对黏液型肺炎克雷伯菌生物膜的消除作用却有待进一步的试验证实^[4]。

本例患者在使用哌拉西林/他唑巴坦针抗感染治疗前提下炎症指标虽下降，但热峰仍进行性升高，且血压出现不稳定，临床药师认为感染控制不佳。结合以上研究，临床药师调整抗感染方案为氨溴索针联合克拉霉素片联合头孢曲松。在住院15天后，患者体温、心率、血压都明显好转，顺利出院。

03

小结

目前，关于肺炎克雷伯菌生物膜形成的资料还相对较少，给临床感染的治疗带来极大的挑战。本案例中，临床基于现有循证医学证据和黏液型肺炎克雷伯菌特点，通过多种药物的联合使用，使患者有良好的治疗结局，为临床黏液型肺炎克雷伯菌的治疗提供进一步的参考。

[1] 胡付品. CHINET中国细菌耐药监测结果（2022年1月-12月）[OL]. [2023-2-18]. https://www.chinets.com/Document/Index?pageIndex=0#.

[2] Sharma S,Mohan H,Sharma S, et al. A comparative study of induction of pneumonia In mice with planktonic and biofilm cells of Klebsiella pneumoniae[J]. Microbiol Immunol, 2011, 55(5): 295-303.

[3] Johnson JG, Murphy CN, Sippy J, et al. Type 3 fimbriae and biofilm formation are regulated by the transcriptional regulators MrkHI in Klebsiella pneumoniae[J]. J Bacteriol, 2011, 193(14): 3453-60.

[4] 罗甫花,姜维,蒋晓军,等.黏液型肺炎克雷伯菌耐药性[J].中国感染控制杂志, 2015, 14(05): 314-6.

[5] Sutherland IW. The biofilm matrix-an immobilized but dynamic microbial environment[J]. Trends Microbiol, 2001, 9(5): 222-7.

[6] Fulaz S, Vitale S, Quinn L, et al. Nanoparticle–Biofilm Interactions: The Role of the EPS Matrix[J]. Trends in Microbiology, 2019, 27(11): 915-26.

[7] Anderl JN, Franklin MJ, Stewart PS. Role of Antibiotic Penetration Limitation in Klebsiella pneumoniae Biofilm Resistance to Ampicillin and Ciprofloxacin[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44(7): 1818-24.

[8] 屈常林,高洪,赵宝洪,等.细菌生物被膜与抗生素耐药机制研究进展[J].动物医学进展, 2008, 29(03): 86-90.

[9] Beule AG, Hosemann W. Bakterielle Biofilme [Bacterial biofilms][J]. Laryngorhinootologie, 2007, 86(12): 886-95; quiz 896-9. German.

[10] Cataldi M, Sblendorio V, Leo A, et al. Biofilm-dependent airway infections: A role for ambroxol?[J]. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2014, 28(2): 98-108.

[11] 刘玉波,陈海荣,张颖,等.盐酸氨溴索联合头孢哌酮/舒巴坦对鲍曼不动杆菌生物被膜的体外作用[J].北方药学, 2019, 16(6): 2.

[12] Wang W, Yu J, He Y, et al. Ambroxol inhibits mucoid conversion of Pseudomonas aeruginosa and contributes to the bactericidal activity of ciprofloxacin against mucoid P. aeruginosa biofilms[J]. APMIS, 2016, 124(7): 611-8.

[13] 余潇.氨溴索联合左氧对肺炎克雷伯菌生物膜的研究[D].皖南医学院, 2021.