肝衰竭血液净化，血浆置换到底有多强？

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，临床上将其分为四种类型：急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭，其中以ALF和ACLF较为常见，常伴发多器官功能衰竭（MOF）^1,2。在过去几十年中，治疗性血浆置换（TPE）已被广泛应用于肝衰竭治疗中。本文将从ALF和ACLF的病理生理学出发，分享TPE在其中的应用情况，同时探讨TPE联合连续性肾脏代替治疗（CRRT）的临床疗效，以期为临床实践提供参考。

01 来龙去脉：TPE治疗ALF和ACLF的理论知识

肝衰竭的病因和病理生理学机制非常复杂，涉及多种因素。ALF中MOF的发病机制是由于受损肝细胞激活了损伤相关的分子模式（DAMPs），并且病原体相关分子模式（PAMPs）被识别，进而激活下游信号转导通路，促进炎症因子的释放，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，进一步加剧肝细胞的损伤³。同样，ACLF也是由PAMPs和DAMPs介导的全身炎症反应和细菌移位所导致²。

 TPE可清除肝衰竭毒素和某些致病因子（如蛋白结合性药物或毒物等），补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，针对性地纠正肝衰竭所导致的代谢紊乱。TPE是临床最常应用的人工肝治疗模式，分为离心式和膜式两类，多采用后者治疗肝衰竭患者⁴。

02 精益求精：治疗ALF该选HV-TPE还是SVPE？

在治疗ALF方面，2016年的一项前瞻性、随机对照的多中心研究，纳入了182例ALF患者，结果显示与标准药物治疗(SMT)相比，接受高容量TPE（HV-TPE）治疗患者的全身炎症反应综合征（SIRS）和序贯器官衰竭估计评分（SOFA）显著下降（p<0.001），生存率显著提高（p=0.0083）⁵。且在2019年，美国血浆置换学会（ASFA）推荐将HV-TPE作为ALF患者的一线疗法²。

但有学者认为HV-TPE虽提高了ALF患者的生存率，但每次血浆量需患者体重的15%或8-12L，可能会存在容量超负荷和脑水肿加重的问题。为此，研究者们又开展了一项非盲随机对照试验，纳入了40例由非对乙酰氨基酚所致的伴有脑水肿ALF患者，按1:1随机分为SMT组和SMT联合标准容量血浆置换（SVPE）组。SVPE目标容量为每次1.5-2.0个血浆量，直到达到预期反应。脑水肿通过脑成像检查评估。主要终点为21天无移植生存期，第5天时细胞因子、损伤相关分子模式(DAMPs)和内毒素水平。

结果显示：在第5天，与SMT组相比，SVPE组有较高的21天无移植生存期（75%vs45%，P=0.04）（见图1），乳酸清除率更高（p=0.02），改善SIRS效果更好 (P=0.02)，血氨水平降低得更快（P=0.02），SOFA评分更低（P=0.001）。对于伴有脑水肿的ALF患者，SVPE是安全有效的，可能通过减少细胞因子风暴和血氨来提高生存期⁶。

遗憾的是目前还没有对ALF中的SVPE和HV-TPE进行头对头比较的研究，期待早日出现答案。

图1 SVPE组和SMT组的21天无移植生存期

03 过渡“桥梁”：TPE提高ACLF患者生存率

在TPE治疗ACLF方面，2019年亚太肝脏研究学会（APASL）建议，对于将要行肝移植的ACLF患者，血浆置换是一种有效的过渡性治疗手段⁷。一项回顾性研究结果也显示：接受TPE作为过渡手段的肝移植患者30天死亡率风险显著低于非移植患者（自发恢复组）（P=0.024）⁸。另一项meta分析对TPE治疗ACLF患者的疗效进行了进一步研究，共纳入44篇试验，其中9篇研究对象仅为ACLF，6篇研究对象为ALF和ACLF，旨在评估TPE在肝衰竭患者中的疗效及其对未接受肝移植的患者死亡率的影响。结果显示与SMT相比，TPE显著提高了ACLF中的非移植患者在30天和90天的生存率（95%CI 0.46-0.77, P<0.01）（见图2）⁹。

图2 接受TPE或SMT的ACLF患者30天和90天死亡率森林图。

04 强强联合：TPE联合CRRT提升疗效

虽TPE已获指南与共识的推荐，其疗效毋庸置疑，但TPE还存一定缺陷，如患者发生急性肾损伤（AKI）时，TPE不能有效清除中小分子的水溶性毒素，并且TPE属于间歇性治疗范畴，短时TPE可能使血浆胶体渗透压锐减，加剧间质水肿，出现脑水肿、肺水肿等严重并发症，类似于透析失衡综合征表现⁴。因此，研究者们开始关注TPE与其他体外治疗的结合，以求更好地治疗患者的临床症状。

急性肾损伤是ALF和ACLF中MOF的常见表现，需连续性肾脏代替治疗（CRRT）。此外，严重高氨血症患者也需要CRRT以降低颅内压增高和脑水肿的风险。一项旨在研究采用CRRT联合PE治疗乙肝相关ACLF（HBV-ACLF）并发AKI患者临床疗效的试验，纳入了65例HBV-ACLF并发AKI患者，其中35例接受CRRT联合PE治疗，30例接受PE治疗。结果显示联合组患者90天生存率为54.3%，显著高于PE组的23.3%（P<0.05），该研究结果可能与保护肝肾功能有关，值得临床进一步研究¹⁰。除CRRT外，TPE还与分子吸附再循环系统（MARS）、体外膜肺氧合（ECMO）等联合，但其疗效还需进一步研究。

除了需关注联合治疗外，也要在进行TPE治疗时选择合适的置换液和抗凝剂。目前最常用的置换液是含有凝血因子的血浆，常用的抗凝剂是枸橼酸和肝素，一般首选枸橼酸抗凝，因其半衰期短，具有良好的安全性，但肝衰竭患者由于肝脏受损易出现枸橼酸中毒，临床医生可根据患者的具体病情选择合适的治疗方式²。

综上所述，TPE在ALF和ACLF的治疗中具有重要作用。研究表明，TPE治疗可以改善患者的生存率和生活质量。随着对肝功能衰竭病因和病理生理学机制的深入了解，未来可能会出现更多针对性的治疗方法。此外，随着TPE技术的不断发展，其在肝衰竭治疗中的应用可能会更加广泛和深入。为了更好地指导临床实践，未来还需要开展更多高质量的临床研究，以进一步明确TPE在肝衰竭治疗中的作用和适应症。

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参考文献：

1. 张瑞昕,刘立新.单纯血浆置换或联合双重血浆分子吸附系统对肝衰竭治疗价值的Meta分析[J].中华肝脏病杂志.2022,30(10):1107-1114.

2. Maiwall R,Sarin SK.Plasma Exchange in Acute and Acute on Chronic Liver Failure.Semin Liver Dis.2021,41(4):476-494.

3. 唐慧昕,张译之,陈煜.干细胞来源外泌体在急性肝衰竭炎症驱动中的应用价值[J].肝脏.2022,27(01):8-11.

4. 刘大为,杨荣利,陈秀凯.重症血液净化[M].人民卫生出版社,2017.

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6. Maiwall R, Bajpai M, Singh A, et al. Standard-Volume Plasma Exchange Improves Outcomes in Patients With Acute Liver Failure: A Randomized Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(4):e831-e854.

7. Sarin SK, Choudhury A, Sharma MK, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific association for the study of the liver (APASL): an update. Hepatol Int. 2019;13(4):353-390.

8. Stahl K, Busch M, Fuge J, Schneider A, Manns MP, Seeliger B, Schmidt JJ, Wiesner O, Schmidt BMW, Taubert R, Vondran FWR, Hoeper MM, David S. Therapeutic plasma exchange in acute on chronic liver failure. J Clin Apher 2020; 35: 316-327

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