第二代精神病药利培酮

利培酮

翻译自Kaplan and Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry 

历史

   在20世纪80年代早期，杨森制药公司的科学家们对开发一种抗精神病药很感兴趣，这种抗精神病药的临床特征与氯氮平相似，但不会导致粒细胞缺乏症。该公司开发了许多具有或不具有D2活性的5-HT2拮抗剂的药物。其中一种化合物，塞托酮，多巴胺活性较弱，是一种相对较弱的抗精神病药物。利坦色林被开发为5-HT2拮抗剂(逆激动剂)，可以添加到D2拮抗剂中以减少锥体外系副作用的数量。利坦色林虽有抗负性症状作用，改善睡眠，部分抗精神病作用较弱，但对QTc间期也有显著影响。1984年利培酮的合成使该药物具有较强的D2和5-HT2拮抗作用，因此公司将重点放在了该药物的开发上。随后利培酮的安全性和有效性研究使其于1994年在美国获得批准。

利培酮是继氯氮平之后第一个被批准的SGA药物。氯氮平只适用于对现有抗精神病药物反应不佳的患者，而利培酮是一种一线抗精神病药物，几乎可以用于所有精神病患者。随着利培酮的引入，人们希望利培酮在精神分裂症的广泛精神病理方面能与氯氮平一样有效，并且比FGAs更有效。尽管这一承诺尚未实现，利培酮已被广泛接受，并且是世界上处方最多的抗精神病药物之一。

化学成分

   利培酮是苯并异恶唑的衍生物(图34.28-1)。分子式为C23H27FN4O2，分子量为410.49。

药理作用

药动学

   吸收和分布：利培酮的生物利用度为70%，研究表明所有口服形式的利培酮都具有生物等效性。利培酮在肝脏中代谢为9-羟基利培酮(或帕里哌酮[Invega])，其药理特征与母体化合物大致相同。母体化合物的血药浓度在摄入后1小时内达到峰值，9-OH-利培酮的血药浓度在3小时内达到峰值。预计在5天内达到稳定状态(1-5天的范围，取决于个体患者的CYP2D6活性)。食物不会影响肠道吸收的速度和程度。

分布容积为1～2L/kg。利培酮90%与血浆蛋白结合，其代谢产物77%与血浆蛋白结合。然而，使用高剂量华法林(香豆丁)和其他高蛋白结合药物时，利培酮和帕里哌酮的游离部分仅略有增加。

新陈代谢和清除：利培酮主要通过CYP2D6代谢(见药物相互作用部分)。主要代谢物为9-OH-利培酮，与利培酮具有相似的药理活性。利培酮的半衰期在快速代谢者为3小时，在不良代谢者为20小时。9-OH-利培酮的半衰期在快速代谢者中为21小时，在不良代谢者中为30小时。利培酮及其代谢物的综合半衰期平均为20小时。70%的利培酮通过尿液排出体

外。

药动学

   作用机制：利培酮对多巴胺D2受体(表34.28-2)和5-羟色胺5-HT2A受体具有高亲和力，其对这些受体的强拮抗作用被认为介导了其治疗效果。利培酮对肾上腺素能α1-和α2 -受体以及组胺能H1受体也表现出高亲和力。对5-羟色胺5-HT1C、5-HT1D和5-HT2A受体有中等亲和力，对多巴胺D1受体有弱亲和力。利培酮对胆碱能毒蕈碱受体和肾上腺素能β1和β2受体没有亲和力。虽然利培酮对D2受体有很高的亲和力，但它没有高效的FGA药物所具有的EPS率。这很可能是由于5-HT2A拮抗剂的多巴胺促进作用。利培酮每天平均剂量为2毫克，阻断65%的D2受体(抗精神病疗效的最低阈值百分比)。每天平均服用6毫克，80%的D2受体被阻断，并可能发生EPS。在2mg剂量下，5-HT2A的效果可能不是最佳的。

血药浓度和临床活性：利培酮的临床活性是由利培酮与9-OH-利培酮合并引起的。没有明确的证据支持测量这些水平对口服或长效利培酮患者管理的有用性。由于利培酮分子中5-HT2A与D2结合的比例在不同剂量下是不变的，个体抗精神病反应和副作用可能因患者自身5-HT2A和D2受体活性而异(例如，对于一些患者，6毫克可能提供过多的D2，但没有足够的5-HT2A拮抗作用，而其他患者可能仅每天2毫克或高达10毫克)。

临床药物研究的设计与解释

   设计：自从利培酮可用以来，已有大量研究评估其有效性、安全性和耐受性。在本节中，重点主要放在随机双盲、安慰剂或主动对照试验上。

   精神分裂症和精神病:急性期治疗：多项研究和简短的治疗试验证实利培酮在治疗与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍和急性精神障碍相关的精神病急性期的疗效。利培酮一直被证明优于安慰剂，优于或等同于氟哌啶醇和奋乃静等FGAs，并与氯氮平以外的其他SGAs相当。早期在美国和加拿大进行的多中心试验比较了利培酮2,6,12,16 mg，氟哌啶醇20 mg或安慰剂对513例精神分裂症患者的影响。美国和加拿大的研究结果非常相似。在加拿大的研究中，每天2毫克的利培酮并没有表现出优于安慰剂的疗效。利培酮在所有高剂量下都优于安慰剂，在各种测量中优于氟哌啶醇，最明显的是阳性和阴性综合征量表(PANSS)。利培酮6mg与高剂量同样有效。在美国的样本中，利培酮6mg组和安慰剂组的EPS发生率没有显著差异。随着利培酮剂量的增加，EPS呈线性增加趋势。利用加拿大和美国安慰剂对照研究的综合结果进行因素分析，检验了利培酮对精神分裂症的五个方面(阴性症状、阳性症状、思维混乱、无法控制的敌意和兴奋、焦虑和抑郁)的影响。利培酮(在研究的所有剂量下)对精神分裂症各方面的改善均显著大于氟哌啶醇(p≤0.05)。这种差异在三个方面最为明显——敌意和兴奋，焦虑和抑郁，以及阴性症状。另一项大型多中心、多国研究对1362名精神分裂症患者进行了比较，每天利培酮1,4,8,12毫克与氟哌啶醇10毫克，持续8周。在4和8毫克的剂量下，反应率分别为63%和66%。氟哌啶醇(59%)和利培酮的疗效无显著差异。与氟哌啶醇相比，利培酮在所有剂量下的EPS副作用都较低。一项为期8周的研究对377名精神分裂症患者进行了利培酮(剂量范围为每天2 - 6mg)和奥氮平(剂量范围为每天5 - 20mg)的比较，发现两种药物在PANSS评分方面有相似的改善。利培酮在阳性症状和减轻焦虑或抑郁症状方面有轻微优势。两种药物的EPS率相似，利培酮和奥氮平的体重增加率分别为12%和27%，超过基线体重的7%。一项关于利培酮与奥氮平治疗的Cochrane综述得出结论，这两种药物具有相同的短期疗效，并且奥氮平比利培酮更多的患者体重增加或出现代谢副作用。两种药物均与EPS副作用相关;25%的利培酮使用者需要抗胆碱能药物，而18%的奥氮平使用者需要抗胆碱能药物。两项比较利培酮和喹硫平的研究发现，利培酮在8周和12周时改善PANSS评分的效果明显高于喹硫平。综上所述，

这些研究表明，4至8毫克剂量的利培酮与其他SGAs具有相似的效果。使用组数据，研究结果表明，将剂量增加到4至6毫克以上几乎没有优势。这一观察结果，以及利培酮与剂量依赖性EPS相关的趋势，导致许多临床医生将利培酮的剂量定在3 - 5mg范围内。

精神分裂症和精神病:维持治疗：在一项184例患者的随机、非盲研究中，Bouchard及其同事比较了利培酮和传统抗精神病药治疗精神分裂症患者的长期(12个月)疗效。经过12个月的治疗，利培酮(平均剂量为每天5.5 mg)比常规抗精神病药表现出更大的临床改善，无论是在PANSS评分的平均变化(p = 0.006)和良好反应者的比例(定义为PANSS总分至少下降20%，p = 0.03)。接受利培酮治疗的患者(30%)是接受常规抗精神病药物治疗的患者(15%，p = 0.03)的两倍。在一项双盲临床试验中，555名首发精神分裂症患者随机接受氟哌啶醇或利培酮长期治疗，两组患者的临床改善水平相似。与氟哌啶醇治疗相比，利培酮治疗的复发时间(中位数= 466天)明显更长(中位数= 205天)，并且利培酮治疗的复发患者少于氟哌啶醇治疗。Marder和他的同事比较了63例患者在2年内利培酮(平均剂量每天5.7 mg)和低剂量氟哌啶醇(平均剂量每天4.5 mg)的有效性和耐受性。两种治疗条件在精神病加重或研究中止的风险方面没有显著差异。随着时间的推移，两组的BPRS都有所改善，尽管利培酮治疗焦虑/抑郁组有显著优势。此外，利培酮治疗的受试者EPS率低于低剂量氟哌啶醇治疗的受试者。

精神分裂症和精神病:青少年。两项评估利培酮对13至17岁青少年精神分裂症患者疗效的试验比较了每天0.15至6毫克剂量的利培酮与安慰剂。利培酮治疗可显著提高PANSS总分。低于每天0.6毫克的剂量比高剂量效果差。每天3毫克以上的剂量并不是更有效，而且会导致更大的副作用负担。

双相狂躁症:成人。在两项为期3周的研究中，比较利培酮治疗与安慰剂治疗急性躁狂患者，利培酮治疗与安慰剂相比，在青年躁狂评分量表(YMRS)上有显著更大的改善。在第一次研究中，到开始改善的时间只有3天。Scherk等人最近对SGAs治疗躁狂症的效果进行了荟萃分析。结论是利培酮在治疗躁狂症方面明显比安慰剂更有效，与氟哌啶醇一样有效，与情绪稳定剂联合使用比单独使用更有效。一项针对65名患者的小型研究将利培酮与氟哌啶醇和锂进行了比较，发现所有药物的疗效相似。

双相躁狂症:儿童和青少年。一项对30名儿童和青少年(6至17岁)进行的为期8周的开放标签试验发现，利培酮单药治疗(平均剂量每天1.25 mg)可显著改善YMRS评分，尽管在结束时仍存在轻微残留症状。一项针对10 - 17岁儿童和青少年的双盲试验比较了利培酮每天0.5 - 2.5毫克、利培酮每天3 - 6毫克和安慰剂治疗躁狂或混合性双相I型障碍的疗效。与安慰剂相比，两个剂量组的利培酮均显著改善了YMRS评分。每天2.5毫克以上的剂量并不比低剂量更有效。

与自闭症相关的易怒:儿童和青少年。一项对101名5 - 17岁儿童和青少年的研究比较了利培酮治疗(剂量范围为每天0.5 - 3.5 mg)和安慰剂对易怒和整体改善的测量。69%接受利培酮治疗的患者和12%接受安慰剂治疗的患者被归类为应答者。利培酮组的多动和刻板印象评分也有显著改善。在为期8周的试验中，接受利培酮治疗的患者体重(平均= 2.7 kg)比安慰剂治疗的患者(平均= 0.8 kg)增加更多。尽管家长报告利培酮组震颤发生率较高，但EPS率相似。在接下来的6个月里，接受开放标签治疗的利培酮应答者中，68%的人保持了这些获益。同样的研究对63名原始患者样本进行了为期4个月的开放标签利培酮治疗，随后进行了为期8周的安慰剂对照停药方案。在4个月的利培酮延续期，83%的患者保持了他们在最初的8周试验中获得的易怒减少的收益。总体而言，平均易怒评分从9.5增加到10.8，作者得出结论，这种增加在临床上不显著。38名受试者被纳入安慰剂控制的停药阶段。安慰剂组复发率为62.5%，而利培酮组复发率为12.5%。一项针对40名自闭症儿童(2 - 9岁)的随机双盲、安慰剂对照试验发现，每天服用1毫克利培酮可分别使63%和89%的儿童在儿童自闭症评定量表和儿童整体评估量表上改善20%或更多，而服用安慰剂的儿童则为0%和10%。利培酮还与社会反应、非语言交流、多动和攻击性的改善有关。

其他诊断。利培酮已被用于多种不同的症状和诊断。大约有十几个小型研究，包括开放标签和双盲，初步评估了利培酮在治疗与战斗和非战斗相关的创伤后应激障碍中的应用。早期研究报告，利培酮作为辅助治疗和单药治疗均可改善症状评分。随后，一项更大的VA合作研究进行了为期6个月的利培酮(每日4毫克)与安慰剂的随机对照试验，作为慢性创伤后应激障碍正在进行的药物和社会心理治疗的辅助治疗。在这项研究中(N = 247)，利培酮在主要结局测量(临床应用的PTSD量表)或评估抑郁、焦虑和生活质量的量表上与安慰剂没有显着差异，但它引起了更多的不良事件。

在一些研究中，利培酮增强已证明对治疗难治性抑郁症患者的症状减轻有效。病例报告、开放标签试验和小型随机双盲试验表明，利培酮作为治疗难治性强迫症的辅助治疗有效。有一些病例报告和一项小型研究表明，使用利培酮治疗边缘型人格障碍患者的各种症状领域，包括攻击性和情绪，都有所改善。患有严重破坏性行为障碍和品行障碍的儿童已被证明受益于利培酮治疗，利培酮对攻击性和自残等破坏性行为有重要的积极作用。此外，利培酮对图雷特综合征儿童有效且耐受性良好。越来越多的数据表明，利培酮对有破坏性行为和智力低于平均水平的儿童有用。在这一人群中，有效剂量范围为每天0.01至0.06 mg/kg。在规模较小的研究中，利培酮已成功用于继发于脑外伤(即出血)和药物性精神障碍的精神病患者。它在与获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)相关的痴呆和精神病或老年精神分裂症患者的躁动中也显示出临床疗效。它在治疗帕金森氏病的精神病方面效果不佳，耐受性也不好。公开研究表明，老年患者可能需要较低的剂量(每天0.25至3.0毫克)。其他病例报告表明，亨廷顿病的行为障碍和左旋多巴引起的幻觉也可能有良好的反应。

利培酮长效注射微球。一项双盲、安慰剂对照研究对640例患者进行了为期12周的口服利培酮治疗和长效利培酮微球治疗的比较。两组PANSS总分和症状因子评分无显著差异。两组不良事件发生率无显著差异。一项随机、对照、开放标签的研究对377名患者进行了53周的长效利培酮微球(25或50毫克)与奥氮平(5至20毫克/天)的比较。13周时的初步评估显示利培酮微球(每次注射平均剂量40.7 mg)与奥氮平(平均剂量14.6 mg /天)相比无劣效性。12个月时，利培酮组在PANSS的无序思维因自上有显著改善，而奥氮平组在焦虑/抑郁因子上有显著改善。利培酮微球组在12个月时有更大的临床改善趋势。利培酮组EPS发生率较高;奥氮平组的体重增加率更高。另一项对188名临床稳定患者的试验评估了利培酮微球在从第一代储备药物转换后的临床改善。作者报告说，使用利培酮微球治疗导致临床改善，定义为PANSS总分提高20%以上，51.5%的患者从第一代储存药物切换到利培酮微球。EPS也有改善。

利培酮微球的现有数据未能解决与长期治疗有关的一些重要问题。首先，目前还没有研究表明，与氟非那嗪(癸酸丙利辛)或癸酸氟哌啶醇等其他长效化合物相比，这种新制剂在疗效或耐受性方面是否有任何优势。此外，此时与口服利培酮的最长比较仅为12周。

CATIE试验。在CATIE I期，利培酮与奥氮平以外的其他SGAs一样，与奋乃静或其他第二代药物相比，没有显著延长治疗中断停药的时间。利培酮的平均剂量为3.9 mg/d。利培酮与因无法忍受的副作用而导致的最低停药率相关(10%)。与其他抗精神病药物相比，利培酮和奥氮平与抗焦虑药物的合用处方较少。在CATIE II期试验中，利培酮与心理社会功能的改善相关，这与CATIE试验中其他药物的改善一致。在治疗中断停药奋乃静的患者中，利培酮的停药时间明显短于奥氮平或喹硫平。在停用SGA的患者中，利培酮和奥氮平的停药时间明显长于喹硫平或齐拉西酮。在因不耐受而停用原二代药物的患者中，与其他二代药物相比，利培酮停药时间有延长的趋势。

对特定器官和系统的影响

   心血管系统。心动过速和心悸是最常见的心血管副作用，其次是低血压和体位性低血压。这很可能与α受体阻断有关。心悸与剂量有关。很少有房室和束支传导阻滞的报道。

呼吸系统。呼吸困难和咳嗽时有报道。鼻炎和上呼吸道感染的报告在儿科人群中最常见。

消化系统。在服用利培酮的成人中，腹痛和唾液分泌亢进是最常见的胃肠道副作用。也有消化不良、口干、恶心和腹泻的报告。在儿童中，唾液分泌过多、腹痛、恶心、消化不良、呕吐和腹泻是常见的副作用。

血液和淋巴系统。鼻出血和贫血在成人中是罕见的副作用。在儿科人群中没有血液学影响的报道。

中枢神经系统。大多数常见的中枢神经系统效应与EPS有关。这些包括帕金森症、肌张力障碍、震颤、静坐症和运动障碍。这些也是儿科人群中常见的副作用，就像自动症(或强迫症状)一样。头晕也经常被报道。静坐不能的出现可能表明没有足够的5- HT2A阻断存在。

泌尿生殖系统。男性有射精障碍、阴茎勃起障碍和性功能障碍的报道。非产褥期哺乳和月经不规律的报告在妇女和少女。性副作用可能与利培酮对催乳素水平的影响有关。有一些报告尿路感染和尿失禁与利培酮治疗。

皮肤系统。有使用利培酮引起皮疹的报道。有病例报告复发性巨大荨麻疹和血管性水肿与利培酮的使用有关。

适应症

   精神分裂症。利培酮对精神分裂症和分裂情感性障碍的首发和后期精神病发作以及其他具有明显阳性或阴性症状的精神病均有效。一种速溶片剂(利培酮M-tab)是可用的，对治疗急性精神病特别有用。利培酮也被发现对精神分裂症的长期维持治疗有效。

双相躁狂。利培酮适用于10至17岁的成人和儿童，作为锂或丙戊酸盐的单药或辅助治疗，用于治疗急性躁狂或与双相I型障碍相关的混合性发作。

与自闭症有关的易怒。利培酮适用于5至17岁儿童和青少年与自闭症相关的烦躁。

其他诊断。许多对照研究也在其他适应症中进行，包括分裂情感障碍和分裂型人格障碍，双相情感维持治疗，创伤后应激障碍，治疗难治性抑郁症，边缘型人格障碍和攻击性。一名Lesch-Nyhan综合征患者在利培酮治疗期间自残发作次数减少。

注意事项及不良反应

黑框警告。与安慰剂相比，利培酮和其他SGAs对老年痴呆相关精神病患者的死亡率增加有一个黑框警告。

脑血管不良事件。在安慰剂对照试验中，接受利培酮治疗的老年痴呆症相关精神病患者脑血管意外和其他相关不良事件的发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。

抗精神病药恶性综合征。利培酮与NMS相关，其发生率可能高于大多数其他SGA药物。NMS是一种严重且可能危及生命的疾病。疑似NMS病例的患者应立即停用抗精神病药物，并积极采取支持性措施、对症治疗和医学监测。如果患者从NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，密切监测和逐渐重新引入是必不可少的。

迟发性运动障碍。所有抗精神病药物(氯氮平和喹硫平可能例外)都有迟发性运动障碍的风险。迟发性运动障碍风险被认为与多种因素有关，其中最重要的是基底节区无对抗的D2阻断。利培酮对D2受体具有高亲和力，但其对5- HT2A受体的作用可能部分减轻纹状体D2阻滞。在一项利培酮治疗试验中，453例患者中有5例出现迟发性运动障碍症状，14例既往迟发性运动障碍患者得到改善。在另一项关于利培酮微球的研究中，530名患者在治疗50周后出现迟发性运动障碍的比率为1.19%。一篇综合考虑第二代药物的综述文章报道，利培酮、氨磺必利(索利安)、奥氮平和喹硫平的迟发性运动障碍发生率在0.5%至1.5%之间。迟发性运动障碍的发生率在老年人中略高，尤其是在妇女中。在133名服用利培酮的老年人中，持续性迟发性运动障碍的发生率为2.6%，每天服用0.75至1.5毫克时，发生率降至1%。

高胆固醇血症、高血糖和糖尿病。研究表明，利培酮比其他一些非典型抗精神病药物，特别是奥氮平，发生高血糖和糖尿病的风险更低。多项研究已经得出结论，利培酮与FGAs具有相当的糖尿病风险。英国一项以人群为基础的病例对照研究评估了19637名患者，结论是使用利培酮与未使用抗精神病药物相比，患糖尿病的风险增加不显著相关。另一项研究分析了4308名服用抗精神病药物的患者的健康计划声明，结论是利培酮治疗的患者与未治疗的患者新发2型糖尿病的频率没有显著差异(N = 3,625)。CATIE研究结果表明，利培酮产生的葡萄糖水平变化与奋乃静和喹硫平相当，其升高低于奥氮平治疗，高于齐拉西酮治疗。一些SGA药物也与总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯升高有关。检查使用利培酮的血脂升高率的研究普遍得出结论，利培酮的高脂血症发生率与高效FGAs或未经治疗的对照组相似。CATIE数据显示利培酮治疗后血脂参数变化很小或没有变化。然而，尽管与其他一些第二代药物相比，利培酮治疗的高血糖和高脂血症发生率在统计学上较低，但对所有服用SGA药物的患者，定期监测空腹胆固醇和血糖水平是合适的。

体重变化。在CATIE研究中，接受利培酮治疗的患者在治疗期间平均体重增加0.8磅，14%的患者体重增加超过7%。利培酮、喹硫平、奋那嗪和齐拉西酮在体重变化方面没有显著差异。在6至8周的试验中，体重增加超过7%的患者比例为18%，而安慰剂组为9%。其他研究表明，利培酮的体重增加在基线体重指数(BMI)低的人群中最高，而在基线体重指数(BMI)高的人群中最低。

运动副作用和障碍。双盲试验表明，利培酮治疗与锥体外系副作用的剂量依赖性增加有关。虽然大多数成年患者在推荐的每日剂量为6mg时可能不会出现这些效果，但在每天剂量为4至16mg时，会发生肌张力障碍反应，并出现静坐不能症。许多患者每天只需要2到4毫克的利培酮。

直立性低血压和晕厥。利培酮对α-受体具有拮抗活性，这增加了直立性低血压、头晕和晕厥的风险。在成人精神分裂症患者的II期和III期试验中，0.2%的患者报告使用利培酮后晕厥。将初始剂量限制在每天2毫克，无论是单次还是分次服用，都可以最大限度地减少健康成人的这些副作用。对于肝肾功能不全或老年患者，初始剂量应减至0.5 mg，每日2次，以减少低血压和晕厥的可能性。利培酮在已知心血管疾病或有低血压倾向的人群中应谨慎使用。

高泌乳素血症。利培酮增加催乳素水平。在CATIE研究中，利培酮平均增加泌乳素15.4 ng/dL，是唯一显著增加泌乳素水平的研究药物。高催乳素血症抑制促性腺激素释放激素(GnRH)，从而减少促性腺激素的释放，并可损害男性和女性的性腺类固醇生成。这种升高有时但并不总是与生殖功能抑制和乳溢、闭经、男性乳房发育不良、勃起功能障碍和性高潮障碍等症状有关。长期高催乳素血症与性腺功能减退相关时，可能导致两性骨密度下降(尽管没有直接证据表明利培酮会降低骨密度，无论催乳素水平如何)。大约三分之一的乳腺癌依赖催乳素。制造商建议有乳腺癌病史或家族史的患者应监测是否出现恶性肿瘤，特别是在使用利培酮时出现高泌乳素血症的患者。

怀孕。利培酮被认为是C类妊娠。对713例使用利培酮的妊娠进行回顾性和前瞻性研究发现，在前瞻性数据中，先天性畸形(3.6%)和自然流产(16.9%)的比例与一般人群的背景率一致。在回顾性发现的病例中，先天性畸形(7.6%)和自然流产(16.7%)的百分比较高，但回顾性报告可能存在偏见。197例妊娠中37例有围产期综合征，其中21例为行为或运动障碍。这些综合征包括震颤、神经紧张、易怒、嗜睡和进食问题，与可能的利培酮戒断或利培酮诱导的运动副作用一致。除了一个孩子之外，其他孩子都完全康复了。在权衡胎儿接触利培酮的风险和母亲未治疗精神疾病的风险后，应仔细考虑孕妇使用利培酮。如果在怀孕期间使用利培酮，应该在分娩前慢慢滴定药物。

哺乳。利培酮在母乳中排泄。对利培酮及其代谢物9- oh利培酮分布的研究显示，两种药物的乳/血浆浓度比均小于0.5。婴儿利培酮的相对剂量为母体剂量的2.3%至4.7%。母乳喂养的婴儿血浆中未检出利培酮和9-奥利培酮。然而，不能排除婴儿接触的可能性和可能的EPS/NMS风险。服用利培酮时是否进行母乳喂养的决定必须经过仔细的风险-收益分析。

生育和致畸性。利培酮会增加催乳素，从而降低男性和女性的生育能力。对212项临床试验中15种抗精神病药物的荟萃分析发现，利培酮及其代谢物帕利培酮引起的催乳素水平升高最大。在大鼠种群中，0.16至5 mg/kg的利培酮剂量会损害雌性大鼠的交配，但不会影响生育能力。服用利培酮的小猎犬显示睾酮水平和精子活力下降，在停药后至少2个月仍保持在较弱的水平。在动物研究中，利培酮与围产期和新生儿期间较高的大鼠幼鼠死亡率有关。给予大鼠母亲的利培酮剂量是人类最大推荐剂量的0.1至3倍。与未经治疗的母鼠所生的幼鼠相比，这些幼鼠的畸形发生率没有增加。

致癌作用。利培酮与小鼠和大鼠垂体腺瘤、内分泌胰腺腺瘤和乳腺肾上腺癌的增加有关。肿瘤的无效应剂量小于或等于人体最大推荐剂量。上述肿瘤的增加被认为与延长的D2拮抗作用和高泌乳素血症有关。这些发现在啮齿类动物中与人类种群的相关性尚不清楚。

诱发突变。没有证据表明利培酮有诱发突变作用。

特殊人群用药

   儿童使用。利培酮已被批准用于5至16岁儿童治疗与自闭症相关的易怒，10至17岁儿童治疗双相情感障碍、躁狂或混合发作，13至17岁儿童治疗精神分裂症。总体而言，超过1,850名儿科患者在行业资助的临床试验中接受了利培酮治疗。该人群中迟发性运动障碍的发生率为0.1%，并在停用利培酮后得到解决。在一项历时11个多月的研究综述中，科雷尔和凯恩报告说，儿童和青少年的迟发性运动障碍发病率每年为0.3%。必须监测儿童和青少年的体重增加情况，并考虑到相应年龄组的预期体重增加情况。在这些人群中，利培酮与比预期更大的体重增加有关。在一项针对103名被诊断患有精神分裂症的青少年的研究中，他们在8个月内平均体重增加了9.0公斤。在对患有自闭症或其他疾病的儿童的几项研究中，一年内平均体重增加7.5公斤，而根据年龄的不同，预计每年体重增加3到3.5公斤。利培酮会增加儿童和青少年的催乳素，就像在成人中一样。在服用利培酮的儿童患者中，催乳素升高的比例从49%到87%不等，而服用安慰剂的儿童患者中，催乳素升高的比例为2%到7%。据报道，使用利培酮的儿科患者中有0.8%出现溢乳;在使用利培酮的儿童人群中，有2.3%的人患有男性乳房发育症。利培酮治疗对生长和性成熟的长期影响尚未得到评估。在儿童和青少年人群中，治疗开始后持续中位数为16天的短暂嗜睡经常被报道。

老年人使用利培酮应谨慎。老年患者更容易出现直立性低血压，这可能使他们更容易摔倒。此外，老年患者往往药代动力学清除率较低，肝肾功能不全率较高，多种用药的可能性较大。开始使用利培酮的老年患者应给予较低的初始剂量0.5，每天1次或2次，并且滴定速度应比成人慢。应仔细监测潜在的药物相互作用，任何被CYP2D6显著代谢的药物都应谨慎使用。特别是，两项安慰剂对照试验发现，与单独使用利培酮或呋塞米治疗的患者相比，同时使用利培酮和呋塞米(Lasix)会增加老年痴呆症相关精神病患者的死亡率。老年人不宜与利培酮合用速尿。

药物相互作用

利培酮被细胞色素P450 2D6酶广泛代谢，转化为其主要代谢物9-OH-利培酮。CYP2D6酶有确定的遗传多态性，并且有一定比例的人(白种人中6%至8%;在非裔美国人中更高)，几乎没有2D6活动。这些人对通过2D6途径羟基化的药物代谢不良。同样，一些个体在这个酶位点是快速代谢者。利培酮的代谢也可受到2D6酶抑制剂(帕罗西汀[帕罗西汀]、氟西汀、奎尼丁[Cardioquin])或诱导剂(卡马西平、苯妥英、利福平[利福丁]、苯巴比妥[贝拉乐])药物的影响。抑制2D6酶的药物(表34.28-3)会增加利培酮的血浆水平，降低转化为9-奥利培酮的速度。氟西汀和帕罗西汀各20毫克(2D6的强抑制剂)分别使利培酮的血浆水平升高2.5倍和3.9倍。由于利培酮及其主要代谢物具有相似的药理作用，因此抑制2D6的结果可能没有临床意义。然而，当开始、停用或改变具有2D6抑制作用的药物时，应重新评估利培酮的剂量。诱导2D6代谢的药物可显著降低利培酮和9-OH-利培酮的稳态水平。卡马西平(一种强2D6诱导剂)使利培酮及其代谢物的稳态浓度降低高达50%。同时使用利培酮和任何2D6诱导剂(如卡马西平)的患者，在诱导用药开始、滴定或停用时应密切监测。特别是，如果停用诱导2d6的药物，可能需要减少利培酮的剂量，以避免血药浓度上升到毒性水平。

其他潜在的药物相互作用包括与利培酮共给药时丙戊酸水平升高20%，以及可能导致直立性低血压的药物的叠加效应。

剂量和给药

精神分裂症。成人口服利培酮(片剂、速溶片剂或溶液)起始剂量不应高于每日2毫克，单次或分次服用。较高的起始剂量与心动过速和体位性低血压有关。每天增加1至2毫克的剂量是可以接受的，但间隔不应少于24小时。大多数患者在前4至6周评估4至6毫克。许多患者的最佳治疗剂量为平均每日4毫克，但已发现2至16毫克的剂量是有效的。几项研究得出结论，每天6毫克以上的剂量分次服用并不比低剂量更有效，而且与较高的EPS发生率和其他剂量依赖性副作用有关。然而，一项评估每天一次剂量的研究得出结论，每天8毫克比每天4毫克更有效。考虑到EPS、迟发性运动障碍和催乳素升高的风险，应努力使患者维持最低有效剂量。如果患者在治疗的早期阶段出现躁动，可以在剂量滴定时加入劳拉西泮(劳拉西泮)。大部分的改善发生在前8周。利培酮可以每天服用一次，与每天服用两次同样有效。

患有精神分裂症的青少年开始服用不超过0.5毫克，每天一次。剂量增加应以每天0.5至1mg的增量进行，间隔不少于24小时。青少年精神分裂症的推荐每日剂量为每天3毫克。虽然每天1至6毫克的剂量范围已证明有效，但每天超过3毫克的剂量并没有提供额外的益处，而且与更高的副作用率有关。如果出现副作用，可通过每日两次给药来提高耐受性。

老年和帕金森病患者应开始0.5毫克，每天1次或2次。剂量应分为每日两次，以减少直立性低血压的风险。剂量增加应间隔2至3天，剂量增加超过1.5毫克，一天两次，应在最后一次剂量变化后不早于1周。这些人群可能需要1毫克或更少的维持剂量来防止其他副作用。

双相躁狂。成人急性双相躁狂症患者应以每天2 - 3mg的剂量开始，每日一次。剂量增量不应高于每天1mg或间隔小于24小时。在这一人群中，每天高于6毫克的剂量尚未得到充分评估。

患有双相躁狂症的儿童和青少年应以每天一次0.5 mg的剂量开始，并逐渐增加0.5至1mg /天，间隔不少于24小时，直至推荐剂量为每天2.5 mg。在这一人群中研究了每天高达6毫克的剂量，但每天超过2.5毫克的剂量并没有更大的疗效。剂量可以分开，以减少副作用，如果他们出现。鉴于利培酮对儿童神经学、内分泌学和性成熟的长期影响尚不清楚，临床医生应努力寻找最低有效剂量，并定期重新评估每位患者利培酮的疗效和适宜性。

与自闭症有关的易怒。患有自闭症的儿童和青少年，对于体重低于20公斤的患者，应该每天服用0.25毫克，对于体重超过20公斤的患者，应该每天服用0.5毫克。至少4天内不应开始进一步增加剂量，此后剂量可滴定至20kg以下患者每天0.5 mg, 20kg以上患者每天1mg。此剂量应维持2周。如果在该剂量下没有反应或部分反应，则20kg以下患者每天增加0.25 mg, 20kg以上患者每天增加0.5 mg，间隔时间不应短于2周。在对患有自闭症的儿童和青少年的临床试验中，90%的药物对每天0.5到2.5毫克的剂量有反应。对于体重超过45公斤的患者，最佳剂量可能略高，约为每天3毫克。在儿童双相情感障碍人群中，考虑到利培酮对儿童神经学、内分泌学和性成熟的未知长期影响，临床医生应努力寻找最低有效剂量，并定期重新评估利培酮的疗效和对每位患者的适宜性。

药物过量。利培酮用药过量达360毫克的报告与镇静、心动过速、低血压、EPS、QT间期延长和惊厥等体征和症状相关。一项评估过量使用利培酮相关症状的研究表明，利培酮的副作用比氯氮平和奥氮平更少(尤其是抗胆碱能副作用，如躁动、精神错乱和构音障碍)。

长效利培酮微球。2003年，杨森公司发布了一种新型长效肌内利培酮制剂(Consta)，这是第一种长效注射形式的SGA。独特的是，在IM制剂中，长效制剂利培酮是一种水相悬浮液，将利培酮置于乙醇酸-乳酸聚合物“微球”(25 ~ 150 μm)基质中。这种制剂可以减少注射部位的疼痛和炎症。共聚物在注射部位逐渐水解，确保利培酮在数周内缓慢、稳定、平稳释放。利培酮是一种长效的、每两个月一次的制剂，使用利培酮无需记住每天给药一次。

多剂量药代动力学研究表明，患者可以顺利地从口服利培酮过渡到长效利培酮，同时保持稳定的血浆药物水平。一旦给药，主要药物释放在注射后3周开始，持续4至6周，7周消退。为了维持稳定的血浆水平，前3周口服利培酮与注射利培酮微球同时使用，之后可逐渐停用口服制剂。利培酮微球注射约四次后达到稳态浓度，治疗浓度在最后一次注射后保持4至6周。每2周给药一次利培酮微球可确保持续的治疗浓度，而不会出现血浆水平的显著波动。剂量范围为每2周12.5、25、37.5和50mg。评估剂量高于50毫克的研究没有发现额外的临床益处，副作用和不良事件的发生率更高。最近一项为期48周的随机单盲药代动力学研究评估了从口服利培酮到长效利培酮的剂量转换，建议如下:对于口服利培酮3毫克或更少剂量的患者，给予25毫克剂量的微球制剂;口服药物3至5毫克，使用37.5毫克制剂;口服利培酮6毫克以上，开始注射50毫克剂量。有肝脏或肾脏损害的患者应开始服用12.5 mg剂量。利培酮微球应注射到交替的臀肌。关于正确注射程序的详细说明包括在药物中。在注射前获得药物的患者应被建议在预约前将药物冷藏。利培酮微球的副作用发生率较低，如EPS、失眠、体位性低血压、性功能障碍(小于2%)和体重增加(在12周的试验中，25mg剂量组为0.5 kg, 50mg剂量组为1.4 kg)。如果口服利培酮或其他口服SGA药物获得良好的症状反应，但副作用难以忍受，则改用利培酮微球可能更可取。由于该制剂的平稳、连续的药代动力学特征与积极的耐受性特征相关，因此可能会提高患者的依从性和自主性，并改善结果。使用长效IM利培酮治疗后1年的住院率低于口服非典型抗精神病药物治疗后的住院率。