冻干口服固体制剂-制品开发策略

在小分子化药领域，基于冻干直接赋性工艺制备的冻干口服固体制剂 -- 盐酸司来吉兰冻干片、马来酸阿塞那平舌下片的商业化实现了经舌下黏膜的全身给药，除“药物活性成分赋予药物制剂的价值”外，“最大限度的降低单次给药剂量，降低药物对患者的毒副作用”体现了该制剂载体赋予给药物制剂“保证患者治疗效果的同时提供更高的安全性”的特有价值。

随着活性分子跨膜机制研究的深入，冻干口服固体制剂更多的应用在口腔粘膜递送领域，已商业化上市的 Grazax^® 、 Grastek^® 口服疫苗搭载着过敏原经舌下黏膜进入细胞激活调节性 T 细胞而达到抑制不需要的免疫反应效果，虽然停留在改善耐受性、并没有真正做到激活适应性免疫系统，但为将来免疫原经舌下黏膜进入粘膜细胞实现黏膜免疫并诱导全身免疫打下了坚实的基础 — 通过适当的修饰，免疫原以及可能被使用的新型佐剂能够顺利进入舌下粘膜细胞。

在过去的2022年6月中旬，Catalent与MigVax高调宣布基于Zydis Bio orally disintegrating tablet平台共同开发用于COVID-19的代号-101vaccine（Orally Freeze-Dried Tablet Vaccine）的口服疫苗：以目前全球呼吸道病毒传播造成的影响的严重程度判断，该口服耐热疫苗的研究进度可能较流感病毒、呼吸道合胞病毒口服耐热疫苗更快，成为全球第一种商业化舌下粘膜递送触发黏膜免疫而诱导全身免疫的口服耐热疫苗。

2020年2月底，基于“Zydis^® Ultra”平台的瑞美吉泮口崩片（商品名“Nurtec^®ODT”）经FDA批准在北美上市并开出130万张处方单，开启了高载药量冻干片剂商业化征程。大3B教主以“冻干片剂更适合作为什么类别药物的载体、冻干片剂开发应当如何体现价值、冻干口服固体制剂工艺设计的评价标准级依据”叙述下个人的看法。

正文：

【冻干片剂更适合作为什么类别药物的载体】

在某种意义上，Zydis^®技术代表了全球最先进的口腔速溶固体制剂技术，Zydis^®平台商业化制品为世界最大冻干片剂生产企业Catalent和药品持有企业带来超过180亿美元/年的净利润并逐年稳步增长。虽然相对于全球药物制剂市场规模而言Zydis^®所占比重还很少，但我们应当正视的是Zydis^®技术商业化到现在仅仅经历了30年的发展，在30年里Zydis^®技术累积的商业化品种并不多。

站在“基于Zydis^®技术制剂批准商业化品规的数量角度和制品市场占有率角度”的直观感受是冻干片剂市场规模小、投入/回报比不清晰、即得利益不确认。如果基于国内现阶段药物制剂市场情况，我个人比较认同：首先，病患人群的经济状况是否能够承担使用该类药物制剂产生个人支付的费用是未知数；其次，医师是否能够正确评价该药物制剂为患者带来的潜在积极影响（安全性和依从性）并向患者说明，或者在某些限制因素里，医师是否能够根据患者的情况为患者开据该类药物制剂的处方单；再次，审评机构是否认同该药物制剂在同适应症药物制剂中具有潜在的更积极影响（安全性、有效性以及患者依从性）因素和更先进的活性成分递送机制优势（舌下粘膜递送带来的更安全、有效的积极影响）；最后也是最关键的，研发团队是否有能力完成分子筛选并进行修饰的策略和实施办法，以及是否有能力完成从临床前研究直到商业化的庞大系统工程。有一种不需要叫做“他们认为你不需要”，因此，在上述多重因素的共同影响下，至少在几年的时间里难以真正认识到冻干片剂真正为患者能够带来的积极影响，认知水平不能提高导致认同度低，一味的仿制和脱离病患诉求的制剂创新无法实现冻干片剂的普及。无论是基础科学还是制造科学，我们能够清楚的看到“以患者的诉求为核心”的美国市场处于全球制药工业的领先地位，真正以“对患者的积极影响最大化”为核心刺激着基础科学和制造科学的发展，我们要更好更快的发展，寻求更高的标准、创造更高的标准是非常好的选择，甚至在制品开发历程中，唯一制约因素简化为团队的专业技术水平，面向北美市场完全基于“自然科学”和“临床需要”的审评风险也更低，至少现阶段一定能够体现出更高的制剂价值。

我们说制剂作为起到治疗、预防目的的活性成分的载体实现不同的给药方式，担负着临床给药的支撑作用，但达到治疗、预防的程度来源于活性成分，制剂作为活性成分的载体并不能对疾病的改善起决定因素，在这个层面，药物制剂的价值完全由活性成分赋予。当制剂载体为活性成分提供更稳定的运输和储存选择、更安全的给药途径时，制剂载体体现了其自身价值。

无论是活性成分还是制剂载体，价值的体现来源于满足患者诉求的程度，包括对疾病的治疗、预防情况及用药后可能造成的对不良反应情况；还包括给药途径、给药方式的接受程度。不同类型的药物制剂获得患者的满意度相同时或基本相同时，不同类型的药物制剂的价值则没有本质差异。活性成分满足对患者的诉求程度是药物制剂价值体现的绝对因素，制剂载体起到的是锦上添花的作用。

国内目前持续加大对儿童药研发的支持力度，冻干片剂也在备选剂型行列，更多关于冻干片剂的立项思路停留在“依从性”层面，关注到“更容易被儿童患者接受的给药方式”也是一种进步：

对于“需要口服药物已经成为患者主观认知”的未成年人，我个人认为冻干片剂对其它口服剂型“依从性”的优势已经微乎其微，只要患者没有吞咽障碍，片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液等等和冻干片剂的唯一区别在于是否需要饮用水服药，相对于饭天天吃、水天天喝，应该不差几次服药的体验感，冻干口服制剂不是必选项，当然也不排除一部分病患人群追求体验感。针对这类病患人群开发冻干片剂不可忽略的风险还体现在“立题依据”，前边所说的“他们认为你不需要”是关键因素，国内审评机构对“立题依据”的充分程度进行评价，这种行政审评方式完全根据审评人员的认知水平，在没有丰富的临床经验、没有充足的一线药物研发经历的情况下，不能完全正确的评价药物制剂满足患者诉求的程度，甚至药物制剂都没有机会入临床研究。其次是制品开发过程中的依据，国内看重制剂本身质量属性，制品开发严格按照法规和指导原则进行，可国内冻干口服固体制剂开发的法规和指导原则恰恰严重滞后，也成为冻干片剂开发的阻力。对于消化道仍处于发育期以及不具备主观服药意愿的学龄前儿童，冻干片剂符合临床的全部需要，此时“依从性”凸显重要性。WHO公布的数据“全世界近60%病患人群具有不同程度吞咽障碍”，病患人群包括消化道病变、心理及生理反应、意识模糊、无主观意识等等情况，冻干片剂的“依从性”也符合这类人群的需要。

全球在市的非口腔粘膜吸收的传统Zydis^®及更新的Zydis^® Ultra冻干片剂还有一个共性：较片剂具有更高的生物利用度和/或保持着更稳定AUC和C_max，在说明书中明确标注着“作为同类其它口服制剂的替代药物”内容，虽然是胃肠道吸收，但“没有进行修饰前提下（如胶束、固体分散体、脂质体等）”较其它口服制剂具有“更好的治疗效果”优势是我们常常选择性忽略的内容；具有更长的货架期存放时限和/或更宽泛的运输、储存条件也是未能引起足够重视的优势，在 “冻干口服固体制剂工艺设计原理（七）-聊聊冻干片商业化设备2”和“冻干口服固体制剂--蛋白组分的配方选择”中均包含有阐述实现更好的物理、化学稳定性的途径，在这里不再赘述。

只在活性成分的治疗效果和药物制剂的“依从性”层面，我个人认为制剂的“立题依据”不应成为冻干片剂开发的阻碍，经过安全性评估和临床药效学研究、让临床医师和病患人群选择心理上更容易接受、对治疗效果更佳的药物制剂更能体现“以患者的诉求为核心”的中心，通过医师和患者人群自主选择远比 “立题依据”的行政审评更具有说服力。

活性成分通过在口腔内快速释放并克服体液和酶对活性成分的快速清除的影响，以及口服疫苗的免疫调节和耐受性问题，经粘膜进入粘膜细胞或粘膜下毛细血管、淋巴管实现粘膜免疫和药物分子口腔内吸收，跨越黏膜屏障的机制来源于活性成分及经修饰过的活性成分特有的性质，冻干片剂以其快速溶解分散释放活性成分的特性为能够跨越舌下黏膜的组成成分提供了支撑。根据口腔解剖结构、活性成分特性和制剂载体特性综合评价，冻干片剂更适合作为定位于口腔粘膜途径的全身给药。

无论是“依从性”还是更先进的给药系统，冻干片剂的应用都应该以临床需求作为导向，最大限度的提高活性成分物理和化学稳定性、最大限度发挥活性成分的治疗、预防作用、最大限度降低活性成分的毒副作用。最大限度的满足患者的诉求是药物制剂开发的首要任务，更适合以冻干片剂作为载体的药物包括：

1.非致命急性发作疾病的急性发作期治疗、缓解的药物，如慢阻肺、哮喘、心绞痛、神经性和血管性偏头痛、高血压等疾病的急性发作期的治疗和症状的缓解；

2.吞咽功能障碍人群口服药物、认知和意识障碍人群口服药物；

3.需要长期药物维持、能够一定程度降低毒性的药物，如渐冻症、肌萎缩等疾病；

4.降低具有较低玻璃化转变温度的制品运输、储存条件严苛程度的情况；

5.通过粘膜递送显著降低单次给药剂量的情况；

6.以粘膜给药建立粘膜免疫屏障并诱导全身免疫、用于抵御通过粘膜感染宿主病毒侵害人体的病毒。

【冻干片剂开发应当如何体现价值】

任何药物制剂中相同的活性成分对患者起到的治疗、预防目的是一定的，具有等同的价值，能够额外突出体现冻干片剂对相同活性成分其它类型制剂的更高价值，我个人认为重点是冻干片剂能够为活性成分提供的其它制剂载体无法提供的积极影响以及冻干片剂能够为患者提供而其它制剂载体无法提供的积极影响，我们用实例说明：

第一：利鲁唑片与利鲁唑冻干片药效学和肝毒性的比较

以肌萎缩侧索硬化（即“渐冻症”）为例，苯并噻唑类化合物“利鲁唑”是美、欧国家批准的唯一用于该疾病的药物，能够延长存活期和/或推迟气管切开时间，患者需要靠该药物长期维持。利鲁唑的化学结构如下图：

该化合物长期使用造成的毒副作用特别是肝损伤相对严重，药品说明书中特别明确：肝功能异常史患者，血清转氨酶、胆红弃和/或γ-谷氨酰转移酶水平轻度增高的患者慎用。该药物有导致肝炎的风险，在使用该药治疗前和治疗过程中需要进行血清转氨酶的检测，并且治疗最初三个月每月检测一次，第一年每三月检测一次，之后每一年检测一次。

常规口服制剂经肝代谢，在肝内的药物浓度远高于进入血液的药物浓度，降低肝脏内药物浓度能够一定程度降低利鲁唑对肝的损伤，下图是口服50 mg规格利鲁唑片（Covis Pharma 美国利鲁唑片持证商）与舌下含服40 mg规格冻干片的血药浓度及肝脏内药物浓度对比：

在获得完全相同的血药浓度前提下，舌下含服40 mg规格冻干片在肝脏内药物浓度显著降低，体现了冻干片剂作为利鲁唑的载体能够为患者提供同等治疗作用的前提下降低常规口服50 mg规格利鲁唑片剂肝毒性的优势，这种优越性甚至掩盖了提高“因该疾病导致患者吞咽障碍”依从性的优点。

第二：盐酸司来吉兰片与盐酸司来吉兰冻干片体内药物浓度比较

口服10 mg规格盐酸司来吉兰片（商品名“Eldepryl^®”）与口服1.25 mg规格盐酸司来吉兰口崩片（Zydis^® 商品名“Zelapar^®”）及10 mg规格盐酸司来吉兰口崩片（Zydis^®）的血药浓度对比如下图：

口服 10 mg 规格盐酸司来吉兰片（商品名 “Eldepryl^®” ）与口服 1.25 mg 规格盐酸司来吉兰口崩片（ Zydis^®  商品名 “Zelapar^®” ）代谢产物的对比如下图所示：左侧柱状图中 2.8 和右侧柱状图 2.0 分别为 Zelapar^® 和 Eldepryl^® 中司来吉兰的量：

从上图中我们依然能够直观的看到冻干片剂作为盐酸司来吉兰载体赋予了常规片剂无法赋予的便于活性成分舌下黏膜吸收的优越性，在同等治疗效果的前提下，大幅度降低了活性成分的用量，更显著降低了盐酸司来吉兰体内代谢产物浓度，最终为患者提供更安全、更方便的用药体验。

第三：全球第一个口服耐热疫苗Grazax^®

Grazax^®是默沙东第一个商业化口服耐热疫苗，通过舌下粘膜递送进入细胞，包括更新的Grastek^®采用了相同的原理，在更高的运输和储存温度条件下，Grazax^®的活性如下图：

通过配方和工艺共同作用，制品体系具有更高的T_g，保持相同活性的前提下，制品的运输和储存条件不局限于冷链条件，同时制品通过舌下黏膜吸收不需要传统注射给药的皮肤穿刺也提供了用药的安全性和依从性，冻干片剂作为载体的价值显著。

第四，瑞美吉泮口崩片

关于瑞美吉泮口崩片的内容详见“Zydis® Ultra技术--冻干口服固体制剂的挑战--以瑞美吉泮口崩片为例”。

以上实例基本涵盖了冻干片剂作为药物制剂载体对药物活性成分的积极影响以及对患者产生的积极影响的所特有的价值体现，如果采用冻干片剂作为载体，“冻干片剂更适合作为什么类别药物的载体”最后6条中，符合的越多越有价值。

【冻干口服固体制剂工艺设计的评价标准级依据】

当审评机构把重点放在“药物制剂为患者带来的积极影响”时，立题依据不再是发展冻干片剂的阻碍，此时制品研发机构和审评监管机构都在遵从自然科学依据的层面：基于患者诉求的制品研发团队（再强调一下“研发”，Research＆ Development of Drugs，包括基础研究 Research 和应用开发 Development 两部分内容）更深的基础研究、更多的理论机制应用到制剂开发中，是推进制药工业水平提高的动力。如果我们要做冻干口服固体制剂，首先评价团队的专业技术素养能够满足研发需求的程度：

基础研究的水平、应用开发过程中将基础研究理论结果转化为生产力的能力。基础研究包括了活性分子的设计策略、活性分子的各种生物学特性、药理药代和毒理毒代等内容，若定位于舌下粘膜给药并在早期就将活性分子的跨膜机制考虑进去，活性分子的生物学特性及成药性与注射剂、常规口服制剂的活性分子的设计策略存在着差异，期前考虑的越充分，在后期制剂开发过程中一般会降低达到活性分子舌下黏膜递送要求的难度，但随之而来的可能是更棘手的解决活性分子物理及化学稳定性问题。

对于上述基于预先设计舌下粘膜给药的制剂载体，“保持制剂制备过程中和货架期内活性分子的物理和化学稳定性不会变得更差”就远远不够了，配方辅料选择、用量，散装药液的形式，工艺过程控制以及货架期储存条件等等都需要围绕加强“活性分子物理和化学稳定性”展开。最大限度的提高活性分子的物理和化学稳定性在“冻干口服固体制剂工艺设计原理”第1-7中、“冻干口服固体制剂--蛋白组分的配方选择”、“冻干口服固体制剂--进期冻干口崩片相关问题汇总”和“冻干口服固体制剂--退火的需求度和低温缓存的必要性”中均有阐述，基本涵盖了小分子化药、蛋白多肽类活性成分配方设计需要重点关注的点。比如，对辅料中夹带污染物的要求的严苛程度需要深入、细致的研究并制定符合预期质量要求的制剂可接受标准、制剂放行标准、物料放行质量控制标准以及相应的经过确认的检测方法，同时准备备选方案，一是针对物料进行纯化的行之有效的实施办法和过程控制，二是反复衡量不同物料夹带污染源水平对活性分子造成的影响差异，以备在当一种物料无法满足严苛要求的时候保证有替代方案。举一个之前没有详细阐述的例子：当制品中活性分子对细菌内毒素、病毒敏感或制剂对细菌内毒素、病毒含量的要求更高时，某些动物来源辅料携带的细菌内毒素、病毒的脱除，当无法获得已脱除细菌内毒素、病毒的物料时，当无法保证已经脱除细菌内毒素、病毒的辅料在储存、运输过程中不受到再次污染时或确保脱除细菌内毒素、病毒的辅料储存和运输过程中不受污染的成本高到无法承受时，需要采用什么样的手段保证最终制品的物理和化学稳定性。这就要求我们具有更高的“对物料理化特性和可能引入污染物的途径的认知、对制品质量特性的接受程度和影响制品质量特性的因素的评估”的能力，这恰恰是国内制剂开发过程中极度缺乏的。开发这种类型的制剂（主要是蛋白、多肽类及无定形态小分子化药和生物分子）需要从零开始，不单单要考虑活性分子的设计策略，还要研究微量污染物导致的活性分子异常降解的量效关系，至少获得统计学数据才有可能继续进行后续的制剂开发，这也需要时间的积累。此外还涉及活性分子释放速率、分布情况、浓度变化、消除因素的影响等等一系列的设计因素。所以，看过大3B教主之前关于冻干口服固体制剂杂文的朋友们千万不要真的以为冻干片剂开发很简单，随着基础研究的深入，微观层面的关系将成为影响药物吸收途径、药物物理化学稳定性的主导因素。

对于增加已有活性分子透膜能力的药物制剂开发，难度集中在对活性分子进行修饰，可以对活性分子进行一定的改造，通过给活性分子连接新的酯基或采用包埋等方式实现。而引入一种与细胞膜亲和力更强的载体携带活性分子进入细胞内部是最好选择。天然的纳米粒载体和脂质纳米粒载体的构建在理论上相对容易，但实施起来并不容易。

病毒载体更多的用于基因治疗和免疫屏障的建立。现阶段研究相对透彻的腺病毒载体应用相对广泛，安全性最高的是2型腺病毒和5型腺病毒，腺病毒载体具有感染范围广、载体容量大、高效的优点，随着制备工艺的发展，目前的腺病毒载体基本做到低细胞毒性、无支原体污染、无内毒素、无外源微生物、无宿主核酸残留的水平，相对于注射给药的腺病毒载体刺激引起的全身过敏反应，采用舌下粘膜递送能够将全身过敏反应风险降至更低的水平，但是依旧可能出现预存免疫的情况--人体中的免疫细胞对于作为载体的腺病毒存在抵抗力。病毒载体递送的多是基因片段，相信更多的病毒载体随着科技进步应用于基于口腔舌下粘膜递送的黏膜免疫和基因治疗领域。

人工制备的脂质纳米粒比天然病毒载体多了一步纳米粒构建步骤，规避掉病毒载体的某些缺陷的同时增加了制备的难度，实现大规模商业化依旧有很长的路要走，但在非注射给药条件下至少一些物料的使用限制得到一定限度的放宽。举一个实例：我们正在开发的制品，为了降低后期商业历程的难度，实验室脂质纳米粒制备采用冻干法制备前体脂质体，先将物料使用两种溶剂体系分散后混合托盘冻干获得前体脂质体，再将前体脂质体溶于水获得粒径分布400-500nm的脂质体混悬体系，使用五个递增梯度的压力经历九次高压均质获得粒径分布70-90nm的脂质纳米粒混悬体系，再与包含骨架材料和保护剂的水溶液混合后分装冻干。在这个过程中前体脂质体制备大量的正交设计确认极差和超长的冻干周期反复在物料、溶剂用量对脂质体粒度分布的影响和冻干参数间取舍，获得既能保证脂质体粒度分布又能兼顾相对更容易实现的冻干控制的折中方案。繁琐的过程增加了过程控制的难度，不可避免的增加了中间体质量控制内容，也增加了出错的几率；同时这种方式对设备的性能参数也提出了更高的要求，目前实验室阶段通过频繁的更换冻干机真空泵油维持冻干机正常工作，我们的GEA高压均质机也出现过罢工的情况，能够预见的来自设备设施的商业化难点包括高速剪切分散的线速度控制、高压均质循环药液残留和均匀性、前体脂质体冻干等一系列影响工艺稳定性进而影响制品质量属性的因素。

对于那些以增加生物利用度为目的的非舌下粘膜递送药物制剂，技术难度低的多，对物料夹带污染源造成活性分子异常降解情况的要求也宽松的多，针对多数活性分子甚至不用起草明显高于药典标准的物料内控质量标准，基本上把影响活性成分扩散、吸收的因素吃透就可以了。对于脂溶性强的活性分子，可能需要制成O/W乳剂，难度集中在在物料选择和工艺设计层面，在“Zydis® Ultra技术--冻干口服固体制剂的挑战--以瑞美吉泮口崩片为例”中有所体现，这里也不再赘述。

更简单的就是仿制药的开发，从没有任何冻干片剂开发经验开始组建一个预期不局限于简单仿制的冻干片剂开发团队，进行几个仿制药品种的工艺重现是快速培养开发团队基础专业技术素养的捷径。当然经历过几个仿制药品种就说“一定具备冻干片剂开发的基础专业素养”不准确，是否具备基础专业素养还要看从业人员的认知层次是否达到要求，基于我个人的工作经验，我认为冻干片剂基础专业素养至少达到的要求包括：第一、对不同不溶性分子浓度和粒径分布的混悬体系在不同助悬剂、分散剂种类和浓度条件下的分散情况，第二、能够准确判断不同粒径的同种分子间、不同分子间存在作用力对物料分散情况的影响，第三、能够掌握使用的高分子或者聚合物的特性，以及在不同温度、浓度、酸碱度条件下的韧性和延展性变化情况和降解情况。能够做到上述三点，基本上能够应付最基本的、简单的低药物活性成分浓度的小分子化药冻干片剂的配方问题。

制品工艺设计包含配方和制备两方面内容，配方和制备工艺过程是相辅相成的两个因素，配方选择除基于加强活性分子的物理、化学稳定性外，还需要考虑加强制备工艺的过程，制备工艺又需要根据物料性质设计。我们需要通过一定的手段对配方和制备工艺的交互作用进行评价，根据药物制剂满足患者诉求的要求合理设计CMC不同阶段所需要的评价项目并提出可接受标准是在基础专业素养基础上进一步构建的重要因素。在“冻干口服固体制剂--进期冻干口崩片相关问题汇总”及“冻干口服固体制剂--蛋白组分的配方选择”中提出的那些高分子材料、保护剂、骨架材料的特性及可能夹带的污染物控制也是远远不够的。药物制剂我们首先保证其对患者的安全性之后，还有有效性需要评价：我个人更倾向于完全以最终的临床数据衡量药物制剂的有效性！！建立一定的体内外相关性研究也行，但是要擦亮眼睛，体内外相关性的建立需要大量的体内、体外统计学数据支持，即使是这样，由于体内外的差异，体内外相关性本身就偏离实际，采用这种相关性研究制品的方式获得的结果基本上也不可取。有时间考虑体内外相关性的时间不如多安排一些有效性实验。为了临床的成功率更高（假设期望的临床终点是至少对70%的受试患者起预防、治疗作用和/或明显改善症状），CMC阶段我依然需要进行一定的研究，可能涉及到活性分子的解离程度、释放速率、分布浓度、消除速率的情况。解离程度一定程度上受到活性分子本身特性和配方组成的影响、也受到体液的影响；活性分子释放和浓度情况亦受到体液的影响。考察活性分子释放速度和分散浓度使用的介质的内容物（纯水介质？包含有缓冲盐的介质？包含有一定酶含量的介质？等等）、用量（介质体积）、消除（随时间延续活性成分的变化情况）、比表面积等等情况远比考察崩解时限、溶出曲线更贴近实际、也更实用，冻干片剂的配方组成及用量的生物学基础来源于上述内容。因此，根据制剂中活性分子在口腔内的解离程度、释放速率、浓度分布情况、消除设计的配方和制备工艺，以及合理的评价上述因素影响的手段的试验设计是考验一个冻干片剂开发团队职业素养水平的重要项目。

冻干片剂 CMC 阶段从实验室向 GMP 商业化过渡依然需要大量的精力。 一切影响大规模生产批量制品质量的设备、设施因素都需要评价，在“冻干口服固体制剂散装药液微生物负载和控制”、“冻干口服固体制剂工艺设计原理（六）-聊聊冻干片商业化设备1”和“冻干口服固体制剂工艺设计原理（七）-聊聊冻干片商业化设备2”三篇杂文中都有阐述。大规模商业化批量制品的工艺参数设计及过程控制根据物料性质、参数及实验室数据为基础优化和改进并采用合理的检查手段监控。以DSC（Differential Scanning Calorimetry）为例，DSC是测量物质的物理性质随温度变化的技术，简单的说就是通过检测样品本身的热物理性质随温度或时间的变化，直观的判断物质的分子结构、聚集态结构以及分子运动的变化情况。可用作散装药液冻结过程中判断溶剂及内容物是否产生结晶的判断；微量DSC可通过微量能量变化判断分子间键合作用的变化情况，但DSC无法用作药物活性成分晶型变化的依据。 预测或对比不同工艺参数制备的制品化学稳定性，可以通过 “X- 射线粉末衍射法 ” 对制品固形物的晶体结构进行检测，再根据固形物状态和化学能、分子间相互作用预测制品化学稳定性，后续也可根据不同外界因素对分子间相互作用程度的影响设计相对温和的单因素或多因素叠加的加速制品化学变异的试验验证制品化学稳定性的预测。当活性成分是蛋白多肽类分子时，通过对比蛋白质结构来判断其可能存在的物理变化和货架期化学稳定性的预测 -- 使用傅立叶变换红外光谱检测蛋白质的二级结构，探查制品总固形物中的蛋白质结构与溶液状态中蛋白质结构的差异，当制品冻干后总固形物中蛋白质结构对比溶液状态下蛋白质结构没有发生变化时，则为货架期储存提供了更稳定的构象。这种方式也为蛋白多肽类活性成分冻干配方组成和保护剂用量提供了坚实的依据。

最后通过以上叙述，不难看出：不但在整个制品开发的历程中的各阶段的目标制品的质量属性随着研究深入不断更新，而且在具体的某一个阶段中，目标制品的质量属性也随着研究深入不断更新。仅仅是在CMC阶段过程中，目标制品的质量属性亦随着研究深入存在显著的不断更新，这也决定了大的试验设计方向不发生改变但详细的针对单一问题的试验设计存在很大的变数：当制剂开发初期，为快速获得确切的活性分子基本的安全性数据和药理信息、确认剂量范围对安全性、生物标志物和概念性验证的影响，考虑的小批量、快速周转的药物的毒性给受试者带来的影响，更多的是做到安全性评估的限定值以下，不考虑或极少考虑工艺过程和货架期导致药物发生变异的问题；当进入到以商业化为目的的制剂开发阶段，活性分子的物理和化学稳定性、中间体质量标准、制剂放行可接受标准、货架期接受标准、多批次产品批内及批间差异提高制剂可接受标准及技术变更等成为新增内容。因此，无论是对制品开发全历程的风险评估还是其中某一阶段的风险评估真正要评估的是团队是否具备制品开发的能力。

风险评估的分档如下：

CMC 阶段的风险评估如下：

对于上述风险评估，反映的更多的是获得符合预期质量情况的制剂的过程中从业者制定的可接受标准和从业者的专业素养，在初始的风险评估中没有标记红色的高风险项不代表预期制品的质量情况的可接受标准更低，而是体现了制剂从业者对制品开发过程中应用理论的水准和对开发过程的把控。

写在最后：

冻干口服固体制剂的开发以及药物制剂的价值离不开基础研究的进步。单凭制剂本身难以完成大幅度提高药物制剂满足患者诉求的程度。我们可以从仿制药入手，可以从“依从性”层面设计改良型新药，但“能够为活性分子提供更积极影响、能够为患者提供更积极影响”是推动冻干口服固体制剂发展的更有利因素。