GPRC5D，多发性骨髓瘤治疗下一热门选手

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的血液系统第二大常见恶性肿瘤。首发症状往往是腰疼、肾功能损伤、反复感染等非特异性表现，因此误诊和漏诊率极高，高达85%的确诊患者已经处于疾病晚期。近年来，以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶向的CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤具有比较大的研究热度，在晚期骨髓瘤患者中确实表现出了一定的治疗效果，但不可否认的是复发率仍然很高。有报道称，这种复发与残留的表达BCMA的MM细胞有关，因此有必要寻找到新的靶向目标。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一种G蛋白偶联孤儿受体，在正常组织表达有限，通常仅限于毛囊，但在MM细胞中却呈现特异性高表达。GPRC5D作为一个新兴的靶点，已被确定为MM免疫治疗的目标。早前的一项研究中，含有GPRC5D靶向的CAR T细胞清除了MM肿瘤细胞并实现了长期存活，包括在BCMA抗原逃逸模型中，证明了GPRC5D靶向CAR T细胞疗法对于晚期MM的治疗潜力。

今年9月，NEJM公布了该疗法的又一临床疗效证据。MM细胞实验以及和小鼠模型研究证实了GPRC5D靶向的CAR T细胞在体内外均有疗效。据此，研究者们设计了一项I期剂量递增研究，采用二代GPRC5D靶向CAR T细胞（GPRC5D单链可变区片段、4-1BB共刺激区和CD3ζ信号区），以四种剂量水平对重度复发性骨髓瘤患者（包括BCMA CAR T细胞治疗后复发的患者）进行治疗。研究结果显示，在所有评估的剂量下均出现了临床缓解，包括起始剂量25×10⁶。同时，150×10⁶ 确定为最大耐受剂量，此剂量下有患者出现了细胞因子释放综合征和ICANS、小脑功能紊乱等症状。虽然该研究未阐明靶向GPRC5D治疗后的复发机制，仍然提供了支持GPRC5D作为多发性骨髓瘤免疫治疗新靶点的有力临床依据。 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209900 （原文链接）

集萃药康开发了GPRC5D基因的KO/CKO小鼠模型，以助力多发性骨髓瘤靶向治疗研究及新药研发。

GPRC5D相关小鼠模型推荐