肠道微生物群与帕金森以及相关影响因素（下-治疗预防）

06

肠道与帕金森病的治疗

肠道运动和左旋多巴药代动力学

左旋多巴是帕金森病的主要治疗药物，必须到达原代小肠才能被吸收。

胃轻瘫是一种在没有机械阻塞的情况下胃排空延迟的情况，导致左旋多巴留在胃中并转化为多巴胺，而多巴胺不能穿过血脑屏障进入大脑。

反过来，胃中的多巴胺可能进一步损害胃运动。通过使用无线运动胶囊（“智能药丸”），这是一项相对较新的技术，35%患有各种胃肠道症状的帕金森病患者发现胃排空时间延长，20%有小肠传输延迟，8%有合并传输异常。

胃轻瘫通过降低左旋多巴的生物利用度，导致反应波动，如延迟开启状态，甚至剂量失效。因此，胃轻瘫的治疗，以及“绕过”胃的新疗法，可能会缓解帕金森病的运动波动和症状。

饮食蛋白质限制可以减少摄入的氨基酸和左旋多巴之间的竞争，以实现通过肠道上皮和血脑屏障的可饱和主动运输；然而，由于人们认识到体重减轻、营养不良、肌肉减少和骨质疏松症在帕金森病中已经很常见，并且可能被这种方法放大，因此现在人们往往不鼓励这种做法。

胃肠功能和左旋多巴药代动力学

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

该图说明了胃轻瘫和小肠微生物活性对帕金森病患者左旋多巴药代动力学的影响，并概述了改善胃肠功能和提高左旋多巴生物利用度的治疗策略。

促动力药物，尤其是多潘立酮，是治疗帕金森病相关胃轻瘫的主要药物，临床试验证明了DA-9701和Camicinal (胃动素受体激动剂）等新型促动力药物的潜在益处，而其他药物，如5-羟色胺5-HT4受体激动剂莫沙必利和普鲁卡因丙利、组胺激动剂尼扎替丁和胃饥饿素(ghrelin)激动剂对帕金森病的益处的证据仍然有限。

从食物中单独口服左旋多巴或与大剂量卡比多联合使用可以帮助提高左旋多巴的生物利用度。一些临床研究探讨了幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长（SIBO）和便秘治疗对左旋多巴生物利用度和帕金森病运动反应并发症的影响。

肠道微生物在左旋多巴代谢中的作用也得到强调，并可能开辟新的治疗途径来改善帕金森病药物的吸收。绕过胃肠道的策略，包括非口服形式的多巴胺替代品和DBS，是治疗帕金森病运动症状的可能选择。

肠道微生物与帕金森病的相互作用

高度多样化的肠道微生物群及其丰富的酶库可以将许多药物转化为活性更高或活性更低的代谢物，现已被认为是药物药理、疗效和毒性个体间差异的主要因素。

在一项开创性的研究中，在271种不同的口服药物中，三分之二的药物被76种人类肠道细菌分离物中的至少一种显著耗尽，每种菌株代谢11-95种不同的药物。

细菌酪氨酸脱羧酶的发现可以在小肠中将左旋多巴转化为多巴胺，从而限制其生物利用度并可能导致外周多巴胺能不良反应，这为帕金森病患者对左旋多巴观察到的显著个体间反应提供了一种解释。

粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是负责左旋多巴脱羧的主要微生物。考虑到小肠细菌过度生长与运动严重程度和波动之间的关联，推测小肠中的细菌过度生长会导致酪氨酸脱羧酶或其他代谢左旋多巴的细菌酶的产生增加。

值得注意的是，左旋多巴肠道细菌代谢产生的多巴胺也会损害肠道运动，可能导致恶性循环，增加小肠细菌过度生长。

然而，目前几乎没有直接证据支持这些观点，部分原因是进入小肠的技术困难。帕金森病的所有研究都使用呼吸试验评估小肠细菌过度生长，如前所述，缺乏标准化。

一项针对18名帕金森病患者的小型研究发现，使用利福昔明进行西博治疗不会影响左旋多巴的药物动力学，但会改善治疗的及时性（但6个月后复发率为43%）。

肠道微生物也可以通过间接机制与左旋多巴相互作用，包括肠道环境的变化（例如，粘膜损伤和炎症），导致细菌降解产物与左旋多巴之间的无效吸收和竞争，以在小肠中进行主动转运。

例如，幽门螺杆菌相关性胃十二指肠炎伴胃低氯酸盐被认为可减少左旋多巴的吸收，左旋多巴在酸性降低的环境中溶解性较低。然而，幽门螺杆菌感染对左旋多巴药代动力学的影响尚不清楚。

一项小型研究（n=34）发现根除幽门螺杆菌后左旋多巴药代动力学得到改善；然而，另一项较大的研究（n=73）没有发现帕金森病幽门螺杆菌阳性和阴性患者之间左旋多巴的药代动力学有任何差异。

此外，尽管几项小型开放标签研究发现根除幽门螺杆菌后运动结果显著改善，但2020年发布的一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验（DBPC-RCT）在短(12周)或长(52周)随访后，未发现运动功能或运动波动（使用MDS-UPDRS和可穿戴传感器评估）或生活质量的改善。小肠细菌过度生长状态不影响本研究的结果。

虽然在本研究中根除幽门螺杆菌与任何临床意义的改善无关，但从长远来看或在疾病早期阶段，仍有可能改变根除幽门螺杆菌对帕金森病的影响。

07

帕金森病的微生物导向治疗

各种微生物导向疗法有望在各种情况下进行症状管理或疾病治疗，但临床试验患者人数相对较少。

最好的证据来自粪菌移植（FMT）对严重梭状芽胞杆菌感染的治疗，证明了约90%的疗效，并为这些方法的临床应用提供了概念证明。

▸ 饮 食

前面我们已经知道，饮食可以通过微生物群-肠-脑轴影响肠道微生物群的组成和中枢神经系统的神经活动。

★ 地中海饮食

前面已经提到，地中海饮食与帕金森的关联。

也有研究表明，坚持地中海饮食与前驱帕金森病的低发病率显着相关。

最近的一项随机临床试验调查了地中海饮食对帕金森病患者认知功能的影响，发现坚持地中海饮食可显着提高执行功能、语言、注意力、记忆力并改善认知功能。因此，地中海饮食可能是减少帕金森病发病和发展的有前景的干预策略。

地中海饮食

地中海饮食是以大量植物性食物为特征的健康饮食模式，如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果等，中低量的乳制品，以橄榄油为主，少量和中等量的鱼和肉，以及少量的红肉，用香料代替盐。

高膳食纤维是地中海饮食的特点之一。膳食纤维结构的细微变化可能强烈影响肠道微生物群的组成和功能。

扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

将富含抗氧化剂的食物（对整体大脑健康很重要）加入饮食中。包括颜色鲜艳的和深色的水果和蔬菜。前瞻性研究发现膳食维生素 E 和胡萝卜素的摄入可以降低患帕金森病的风险。这些抗氧化剂可以中和氧自由基的作用，减少氧化损伤。

橄榄油是地中海饮食的主要脂肪来源，主要含有单不饱和脂肪酸，具有抗氧化活性并抑制α突触核蛋白聚集。橄榄油中的酚类化合物具有抗炎、抗氧化、神经保护和免疫调节活性。

补充水分，每天至少应饮用 8 杯水。

需要限制或避免摄入的：

避免食用含有大量胆固醇或饱和脂肪的食物，少吃肉类（尤其是红肉类）也很重要。

糖、盐、饮料的摄入量也应该严格限制。

尽量限制加工食品的摄入。

★ 禁食疗法

除了我们熟悉的地中海饮食，与预防或治疗帕金森病相关的饮食疗法还包括禁食疗法。

模拟禁食的饮食可以减少 MPTP 诱导的帕金森病小鼠黑质中多巴胺能神经元的损失。

间歇性禁食可以保护疾病动物模型中的神经元，减少多巴胺能神经元的数量并改善帕金森病的运动功能。

关于间歇性禁食详见我们上一篇文章：

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

药物治疗时需要注意避免混合在一起的：

在服用药物治疗帕金森氏症时最好避免饮酒，因为酒精可能会干扰药物治疗。

对于一些帕金森病患者来说，如果服药时间与蛋白质或铁(以铁补充剂的形式)的摄入时间接近，那么服药时间的安排尤其成问题。这些人对药物的吸收很敏感。

总之，饮食可以调节肠道菌群的改变，并通过抗炎、减少氧化应激和神经保护作用对大脑产生影响。饮食介导的治疗可以作为治疗和预防帕金森病的新策略。

▸ 益生元

益生元主要是不易消化的碳水化合物，短链脂肪酸是由其发酵产生的。益生元是宿主微生物（或施用的益生菌菌株）利用的基质，具有健康益处。

在一项小型开放标签研究（n=19）中，富含不溶性纤维（一种常见益生元食物来源）的饮食改善了便秘、血浆左旋多巴生物利用度和运动功能。

此外，一项有87名参与者参与的开放性研究报告称，在接受益生元干预的帕金森病患者中，使用抗药性进行益生元干预后，非运动症状评分得到改善，粪便丁酸显著增加，粪便钙卫蛋白水平降低。

在仅接受饮食指导的患者中未观察到此类变化，并且两种干预措施均未导致微生物成分或便秘严重程度的显著变化。

帕金森病肠道微生物组的治疗调节

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

▸ 益生菌

益生菌是活的微生物，当剂量足够时，可带来健康益处。

两项研究为多系列益生菌的价值提供了I级证据（作为添加益生元纤维的发酵乳服用（n=120）或作为每日一次的胶囊配方（n=72））用于治疗帕金森病便秘，据报道，肠道频率和粪便组成有所改善。

益生菌配方中包括各种乳酸杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）和肠球菌（enterococcus）菌株。由于这两项研究的干预持续时间仅为4周，因此需要进一步研究，以检查益生菌治疗帕金森病的长期疗效和安全性。

事实上，大多数益生菌制剂中都含有双歧杆菌和乳酸杆菌，但它们是帕金森病患者中已经普遍升高的两个属。肠球菌有时也包括在益生菌中，但已显示出强大的左旋多巴降解能力，强调在PD患者中使用这些益生菌时需要谨慎。

▸ 粪菌移植

粪菌移植（FMT）对肠道微生物群的调节作用可能通过免疫、内分泌、代谢和神经通路对神经系统疾病的症状或进展产生影响。

粪菌移植在帕金森病患者便秘治疗中的潜在价值已在6名患者的病例系列和11名患者的开放标签研究中显示。

从供体向患者传播传染病或其他微生物介导的特征是与这种方法相关的潜在风险。

在两项研究中，供体粪便菌群均采用内窥镜管理，无重大不良事件发生。目前正在研究粪菌移植（FMT）对帕金森病运动和非运动症状的影响。

▸ 抗菌剂

抗菌剂减少了许多肠道微生物的数量，可能无法区分有害微生物和有益微生物。此外，反复治疗（例如，反复出现的小肠细菌过度生长）也有产生抗生素耐药性的风险。

上文讨论了根除幽门螺杆菌或治疗帕金森病SIBO的抗生素。尽管在研究后1年的随访中，根除幽门螺杆菌并没有改善临床特征，但潜在的疾病改善效应仍然存在。

在几项研究中发现的安慰剂干预后小肠细菌过度生长状态的自发变化和治疗后相对较高的复发率突出了与研究和试图根除帕金森病患者小肠细菌过度生长相关的挑战。

▸ 后生元、小分子药物和生物制剂

后生元是指赋予健康益处的无生命（杀死的）微生物和/或其成分的制剂。作用于肠道相关靶点的小分子、生物制剂或代谢物可能包括抑制肿瘤坏死因子、Toll样受体或富含亮氨酸的重复激酶2信号、短链脂肪酸和肠道屏障恢复治疗，如紧密连接调节剂或粘液稳定剂。

其他有可能使帕金森病患者受益的微生物导向药物，包括小分子药物和生物制剂，尚未在临床环境中进行广泛探索。

给予短链脂肪酸和靶向抑制左旋多巴代谢细菌酶似乎具有特别的前景，但仍需在人类干预研究中进行测试。

免疫调节和肠道屏障恢复方法也值得进一步关注。抗TNF治疗可降低炎症性肠病患者的帕金森病发病率，已证明可使炎症性肠病患者的粪便微生物群组成向健康人的粪便微生物群组成转变，丁酸盐和相关底物的粪便水平与临床缓解有关。

针对肠道神经系统中帕金森病相关分子发病机制（例如，涉及α-突触核蛋白或葡萄糖脑苷酶）的策略可能代表另一个新的前沿；在一项开放性试验中，口服角鲨胺（建议以静电方式取代肠道神经元中的α-突触核蛋白聚集体）是安全的，并能显著改善帕金森病患者的便秘症状。

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帕金森病的其他疗法

▸ 运动

发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，患有早期帕金森病的人每周两次定期通过散步或园艺等活动进行一到两个小时的适度体育锻炼，他们的平衡、行走能力、力量和耐力可能会有所改善。

五年以上经常锻炼的早期帕金森患者，在认知测试中表现更好，症状进展较慢。

每周至少进行4小时中等强度到剧烈运动（比如走路或跳舞）的人，与没有进行那么多运动的人相比，平衡能力下降的速度要晚5年。

有规律的活动，即使是小量的活动，也会有产生影响。

不同形式的体力活动似乎有不同的效果：

• 与运动相关的有氧活动，如步行和骑自行车，可以改善姿势和步态功能；
• 而工作活动，如园艺和家务劳动，可以提高大脑处理速度。
• 平衡训练，例如太极拳、跳舞来帮助双脚更稳定。
• 伸展运动，例如垫子练习、瑜伽，来提升灵活性。
• 高强度间歇训练(HIIT) 是一种锻炼形式，在这种锻炼形式中，会进行短时间的高强度身体活动，并与不太剧烈的运动交替进行。研究表明，与恒定水平的运动相比，高强度间歇训练可能会带来健康益处。有小型研究表明，这种治疗方案对帕金森也有好处。

▸ 言语治疗

研究表明，89% 的帕金森病患者会出现言语和声音障碍，包括声音轻柔、单调、呼吸沙哑和发音不确定。因此，患有帕金森的人不太能参与正常对话，或者对社交环境没有信心。

言语障碍会逐渐降低帕金森患者的生活质量。一个人越早接受基线言语评估和言语治疗，就越有可能随着疾病的进展保持沟通技巧。沟通是帕金森患者生活质量高、充满信心的关键因素。

▸ 音乐疗法

音乐疗法作为一种发展相对成熟、安全、方便实施而又成本低廉的非药物干预方法，被广泛应用于帕金森病人的康复中。

★ 措施

根据音乐疗法的性质及其应用方式可将音乐疗法分为 3 种类型：

① 主动音乐疗法：

大多采用治疗师与病人合作的方式，通过让病人唱歌、跳舞等形式调节病人情绪，逐步提高病人适应外界的能力，是国外康复机构主要治疗方法之一。

② 被动音乐疗法：

多注重治疗师的引导作用，常在病人休息时进行，让病人在欣赏和感受音乐的过程中，通过音乐的节奏、音色等因素影响人的神经系统，从而达到治疗的作用。

③ 综合疗法：

综合疗法往往是主动、被动双管齐下，并不限于哪种方法的使用，如在绘画时听音乐以陶冶情绪，或用音乐导引练习气功等。通过综合考虑音乐风格、人格类型、文化背景 、兴趣爱好 、职业等因素开出音乐处方实行辨证施乐。

★ 效果

改善运动障碍，增加运动协调性

对11例男性帕金森病人实施音乐疗法方案，用维也纳测试系统（VTS）测量病人在听音乐前后的身体运动协调性，研究发现实施音乐疗法后病人肢体瞄准和直线追踪方面有显著改善。

从华盛顿大学医学院招募了 23 例帕金森病人进行音乐疗法实验，研究者让病人边走边唱自己熟悉且韵律感强的歌曲，结果发现当病人以与舒适的步态步调相匹配的节奏唱歌时，可以改善步态的协调性和稳定性，同时还增强了病人的语言清晰度和声音强度。

18 例帕金森病人随机分为干预组和对照组，干预组采用音乐疗法，病人根据音乐节拍做一些特定的舞蹈动作或跟着音乐唱歌，对照组则采用传统理疗方式，结果显示干预组病人在身体灵活性、步态等方面较对照组有显著改善，病人的跌倒次数也显著减少。

研究平板训练联合音乐疗法对帕金森病人冻结步态的影响，结果显示平板训练联合音乐干预能够显著缓解帕金森病人冻结步态，减少摔跤次数。

提高认知能力，改善吞咽功能和言语障碍

有研究招募了 25 例帕金森病高龄病人为研究对象，实验组病人接受音乐疗法 24 周，对照组不进行任何干预，结果发现实验组病人认知能力、处理速度、注意力、记忆能力较对照组有明显改善。

美国一项研究对 27 例帕金森病人进行音乐疗法干预后，病人吞咽功能明显改善，同时说话吐字也更加清晰，但在实验干预的过程中使用多个研究人员进行干预和评估，无法保证被测病人的 2 次评估是由相同的研究人员完成，因此不同的评估者的主观因素可能会影响评估结果。

对 4 例帕金森病人进行了为期 1 个月的音乐干预，结果显示音乐疗法提高了帕金森病人的声音强度和语言清晰度。和谐而又有节奏感的音乐能够有效改善帕金森病人的认知能力，同时也有利于病人的言语康复。

改善负面情绪，提高病人生活质量

将80 例帕金森病人随机分为对照组和实验组各 40 例，对照组接受常规治疗，实验组病人在常规治疗的基础上接受音乐干预，通过汉密尔顿抑郁量表评估干预后的效果，结果显示实验组抑郁评分明显下降，并激发了病人积极的情绪状态。

对 32 例帕金森病人进行为期 3 个月的随机对照实验发现，接受音乐干预的帕金森病人调节情绪的能力明显提高，同时病人也对音乐疗法提供的社交和创造性的交流方式表达了欣赏和喜爱，幸福指数也明显增高。

▸ 自然疗法

镁

矿物镁的摄入量低会使过量的重金属和毒素在大脑中沉积，从而导致帕金森和阿尔茨海默病。

当有足够的镁存在时，重金属不能在小肠中被吸收。镁在保护神经元免受铝和汞中毒的致命影响方面起着至关重要的作用。

镁也是治疗震颤最重要的自然疗法之一。研究人员发现，每天服用镁补充剂可以缓解手部震颤的症状。

富含镁的食物：

• 蔬菜：豆芽、卷心菜、西兰花、豌豆等
• 豆类：如芸豆、扁豆、大豆和鹰嘴豆等
• 种子和坚果：向日葵、南瓜等
• 水果：覆盆子、香蕉、鳄梨和无花果等
• 绿叶蔬菜：羽衣甘蓝和菠菜等
• 鱼类：金枪鱼、鲑鱼等

B族维生素

缺乏维生素 B9 和 B12可能导致最初表现为抑郁、焦虑甚至精神病的大脑问题。其他 B 族维生素可用于防止与年龄有关的脑萎缩，并可能防止记忆丧失。

谷胱甘肽

谷胱甘肽是抗氧化剂，能有效中和自由基损伤，并大大减少破坏神经元的氧化应激。

葡萄籽提取物

具有超强抗氧化作用，可减少大脑中的 DNA 碎片。它能够进入大脑，保护脑细胞免受自由基损伤。

未来方向

帕金森病微生物组研究的当前差距和未来方向

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

帕金森病微生物组研究重点正在从研究微生物组结构和潜力（即肠道中存在哪些微生物及其相对丰度和代谢潜力）转向通过使用多组学平台和机理研究来了解微生物功能。

根据观察性研究和基本机制研究的结果，以回答有关肠道微生物和代谢物在帕金森病发病、维持和进展中的作用的基本问题，该领域有望发展到微生物导向疗法的临床试验，从而将微生物组学转化为这种疾病患者的临床现实。

09

结 语

目前，有关肠道相关因素与人类帕金森病之间关系仍然存在很大的相关性，现在需要从观察性研究设计过渡到干预性研究设计。

然而，一些问题仍然存在，确定改变是否是疾病过程的因果关系或促成因素将是至关重要的。例如，与肠道微生物组分的相关性——可能反映了对疾病因素（如转运时间改变或炎症）的次要或共同的非特异性反应。

总之，关于胃肠道参与神经退行性路径，许多疑难杂症仍有待解开。我们希望这一领域的科学进步可以给人们带来新的诊断、预后和治疗方法，最终将改善帕金森病患者及其家人的生活质量。

主要参考文献：

Tan AH, Lim SY, Lang AE. The microbiome-gut-brain axis in Parkinson disease - from basic research to the clinic. Nat Rev Neurol. 2022 Jun 24. doi: 10.1038/s41582-022-00681-2. Epub ahead of print. PMID: 35750883.

Wang Q, Luo Y, Ray Chaudhuri K, Reynolds R, Tan EK, Pettersson S. The role of gut dysbiosis in Parkinson's disease: mechanistic insights and therapeutic options. Brain. 2021 Oct 22;144(9):2571-2593. doi: 10.1093/brain/awab156. PMID: 33856024.

Menozzi, E., Macnaughtan, J. & Schapira, A. H. V. LRRK2 parkinsonism: does the response to gut bacteria mitigate the neurological picture? Mov. Disord. 36, 71–75 (2021).

Nishiwaki, H. et al. Short- chain fatty acid- producing gut microbiota is decreased in Parkinson’s disease but not in rapid- eye-movement sleep behavior disorder. mSystems 5, e00797-20 (2020).

Vascellari, S. et al. Clinical phenotypes of Parkinson’s disease associate with distinct gut microbiota and metabolome enterotypes. Biomolecules 11, 144 (2021).

马春潮.帕金森的防治[J].开卷有益-求医问药,2021(09):35.

Koutzoumis,D.N. et al. Alterations of the gut microbiota with antibiotics protects dopamine neuron loss and improve motor deficits in a pharmacological rodent model of Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 325, 1 13159 (2020).