病例从帕金森病例看用药

【病例1】：61/M，律师

大约1年前，他自觉右手“无力”，完成精细动作困难，比如系扣、发短信、翻书、刷牙等。他的妻子发现他行走时右臂不摆动。行走时他会觉得右腿发僵，并且右脚穿拖鞋很困难。从低矮柔软的椅子起立时很费劲。他因为声音变小，经常被人提醒重复说话。虽然他还能基本正常地完成各项工作，但似乎需要花费更多的时间，比如穿衣服。最困扰他的是写字，越写越费劲，越写越小，常导致他十分焦虑。他的左侧肢体完全正常。大约10年前，他偶尔会在睡梦中打到妻子，并有一次坠床经历。他的嗅觉一直都不太好，似乎还在逐渐恶化。他没有自主神经受累症状。他不觉得自己抑郁，但感觉有焦虑倾向。

查体发现，他有轻微的面部表情减少和声音低微。行走略慢，右脚拖曳；右臂无摆动。后拉试验阴性，平衡尚可。右侧肢体有中度运动迟缓和轻度的齿轮样肌张力增高，左侧肢体有轻微的运动迟缓。无震颤。书写时格外费力，并且越写越小，尤其在写较长单词或较长句子时。

与病人和其妻商讨后，最后共同决定其起始药物治疗方案。

 【讨论】：

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）起始治疗时通常有三步。

首先需避免模式化无区别对待所有患者，

其次要注意摒弃起始治疗不能应用左旋多巴的陈旧观念。

第三，也是最重要的，根据需求进行个体化治疗。

PD的起始治疗有多种选择，需认真考量PD对病人的影响，深入讨论各个治疗的利弊，最后和患者共同选择最佳方案。

制定治疗方案前需与患者及家属详细回顾PD对其个人生活和工作的影响程度。在疾病的早期，如果对日常生活功能并无影响，尚无需对症治疗时，则可推荐病人参加神经保护治疗的临床试验。所有病人都需被告知运动十分必要，虽然目前并不清楚哪种运动更好，但力量训练与有氧运动均很重要。目前尚无有确定循证医学证据存在有效的PD神经保护治疗；有些专家会推荐应用MAO-B抑制剂。

不管选择哪种药物作为起始治疗，我们都需要遵循以下原则。首先需要明确治疗目的。病人需被告知治疗并不能完全缓解所有的症状和体征，但他们都会对功能改善有所期待，而这对评价疗效至关重要。除了左旋多巴，大多数PD药物起效都需时日（数周甚至几个月），且需逐渐滴定剂量直至有效，病人需对此理解。多巴胺受体激动剂尤其如此。同时，告知病人药物的副作用是很重要的，大多数副作用都很轻微且一过性，如左旋多巴引起的恶心，但有些副作用后果是比较严重的，比如体位性低血压、幻觉、睡眠障碍和冲动控制障碍。很多PD患者会有合并疾病，且需要服药；PD药物与其它药物间的交互作用并不常见，但有时联合用药也会导致副作用，比如联合降压药使用易导致低血压。病人需要理解治疗PD并没有统一的公式，有时需反复尝试，才能找到疗效满意且副作用很小的方案。很多病人，和很多内科医生一样，错误地认为美多芭需尽量推迟使用，因为“使用五年后将无效”。我们需要教育并告知患者此为谬见，常导致患者得不到最佳治疗方案。

很多神经科医生认为起始治疗总要在MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂或二者同时使用中做出选择，但其实不管怎样选择都需遵循个体化原则。

MAO-B抑制剂的优势是一天一次服用方便，且副作用小。只要不超量使用，无需无酪胺饮食或禁用SSIRs（一类抗抑郁药）或TCAs（三环类抗抑郁药）。雷沙吉兰或司来吉兰都可使用。它们的疗效通常较弱，但做为症状轻微的PD患者的起始治疗足矣。

数个有影响力的研究表明，起始治疗选择多巴胺受体激动剂较左旋多巴，可延缓运动波动和异动症的出现。然而，这些研究中的运动波动和异动症通常都比较轻微，数个长程研究表明多巴胺受体激动剂的早期优势在长期随诊过程中逐渐消失。起始治疗选择多巴胺受体激动剂，短期可能会延缓运动波动的出现，但是它也有两个重要的缺点。首先，多巴胺受体激动剂疗效不及左旋多巴，第二，副作用较多，有些甚至很严重。包括足踝水肿、增重和幻觉，幻觉老年人中多见，早期PD患者中并不常见。其它需要关注的副作用包括日间嗜睡和冲动控制障碍。由于日间嗜睡可能会导致开车时睡着，所以对于失眠或存在睡眠障碍疾病，比如睡眠呼吸暂停和白天困倦的患者，我一般会避免应用多巴受体激动剂；所有PD病人均需详细询问其睡眠病史，尤其在考虑使用多巴胺受体激动剂时。

大约15%的PD患者会出现冲动控制障碍（ICD），这通常是与应用多巴胺受体激动剂有关。如果过去或当前存在冲动控制障碍（吸烟、喝酒等），需避免使用受体激动剂。病人和其配偶都需被告知ICD可能，每次随诊病人时都需注意筛查。虽然如此，认真考量其潜在副作用后，受体激动剂仍可做为轻度PD患者的起始治疗。早期使用受体激动剂，会减少之后左旋多巴的用量，有可能会降低大量应用左旋多巴所致运动波动的风险。但如前所述，长程研究表明延期应用左旋多巴的获益会随着疾病进展而消失。受体激动剂有多种剂型，包括短效（3次/日），长效（1次/日），还有每日一次的透皮贴剂罗替高汀。受体激动剂起始治疗时需逐渐滴定至治疗剂量。

除了MAO-B抑制剂或多巴胺受体激动剂，其它可用于PD起始治疗的药物包括抗胆碱药和金刚烷胺。

抗胆碱药通常被认为更适用于治疗震颤，但其实证据尚不充分。通常年轻人耐受可，但应避免用于老年人，主要因其副作用，包括意识模糊、记忆减退、视物模糊、便秘、口感和尿潴留。抗胆碱药是治疗PD最古老的药物之一，左旋多巴问世以来应用明显减少，但仍不失为早期治疗的选择。

金刚烷胺亦如此，本是一种治疗亚洲流感的抗病毒药，作用与抗胆碱药类似但副作用较小。它可致网状青斑，多见于肤色较浅的人群，是血管扩张所致，除了需化妆遮盖外并不会带来不良后果。金刚烷胺亦会导致足踝水肿。其除了可用于早期PD患者，亦可用于治疗左旋多巴所致的异动症。

PD起始治疗可供选择的药物，如MAOB抑制剂、受体激动剂、抗胆碱药和金刚烷胺——每一种都有其优势和劣势——但疗效都不及左旋多巴。既往的观点认为应尽量延迟使用左旋多巴，因左旋多巴会加速黑质神经元的死亡，进而会导致疗效减退，并出现运动波动和异动症。可以说，如今形式已经逆转了，之前所谓的左旋多巴毒性或左旋多巴不耐受的担忧并无事实根据，而且通常患者对早期使用左旋多巴感觉良好。现在无需“左旋多巴恐惧”了。

左旋多巴做为起始治疗时，可应用卡比多巴/左旋多巴（25/100）的速释剂型。卡比多巴可以抑制多巴脱羧酶，从而防止左旋多巴转化为多巴胺，后者不能通过血脑屏障，因此不能发挥治疗作用。我的病人服药剂量为1/2#，三次每日；提醒病人按时吃药十分重要，否则有的病人最后一顿药通常会在睡前服用，发挥的作用不大。但如果有的病人睡前症状突出，可考虑在那个时间段额外加服一次。此时我建议睡前服药，另外两顿服药间隔4-5小时为宜。

虽然左旋多巴最好在空腹时服用，但对于早期病人，要求其餐前半小时或餐后1小时服药会给其生活带来很多不便。这时我对病人强调的是无需卡点服药，按照其常规作息服药即可（但是在病程中晚期，病人需要更好的左旋多巴药效以改善症状时，空腹服药是至关重要的）。对于出现恶心的患者，卡比多巴/左旋多巴随餐服用可减轻症状。有些病人较小剂量即可起效，但如无效，可两周后增加剂量至每次一片，如仍无效，仍有加量空间。病人需了解治疗的目的是用最小的剂量以达到症状控制、功能改善的效果，每个病人的最佳剂量是有差异的。

持续的多巴胺能刺激可能会减少症状波动，因此很多比较速释左旋多巴、缓释左旋多巴及左旋多巴联合COMT疗效的临床试验应运而生。然而，试验结果表明其它两种左旋多巴剂型并不优于速释左旋多巴。虽然如此，缓释剂型可考虑用于起始治疗，因病人只需一天服药两次。缓释剂型的疗效不及速释左旋多巴（约30%），并且其疗效常不好预期。目前，Rytary，一种左旋多巴的长效剂型，在起始治疗时较速释剂型并无优势。

左旋多巴一般耐受性好。恶心是最常见的副作用，但通常轻微且短暂。少数病人会严重且持续，这时可考虑随餐服用，或处方额外的卡比多巴，或应用止吐药多潘立酮，与其它的抗多巴胺能止吐药不同，它不能透过血脑屏障。左旋多巴可降低血压，所以在处方前后需注意筛查体位性低血压。

回到我们上述的病人：他的症状对其是有所困扰的，因此有治疗的必要。他最突出的问题是写字困难进而影响了其律师工作能力。我们共同讨论了治疗选择。我推荐他使用卡比多巴/左旋多巴，因为我不认为其它药物能提供足够改善其症状的疗效，且受体激动剂所致的日间嗜睡对他来说是也是一个极大的问题。最终的共同决策是，他的起始治疗药物为卡比多巴/左旋多巴25/100，1/2片每日三次（早上7点、中午、和下午5点），两周后加量至每次一片。6周后复诊，他和他的妻子均反馈多个症状得到改善，包括写字和其它诸多功能。

PD的起始治疗可以有很多选择。最“佳”的选择是对病人疗效最好的那个。这需要了解PD对病人生活的影响，并评估药物潜在的副作用。对于接近70岁的老年人，我通常直接处方左旋多巴，因其导致运动波动及异动的风险较低。对于年轻患者，选择包括MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱药、金刚烷胺或左旋多巴——每种药物都各有利弊，需充分讨论后与患者共同决策。

【病例2】55/M， 国际银行顾问

男性，右利手，因工作需要经常出差，48岁时诊断帕金森病。

首发症状表现为写字变小、打字困难、手指震颤，行走时右侧摆臂减少。给予卡比多巴/左旋多巴（每片25/100mg）1# Tid口服，症状可完全缓解。同时加用司来吉兰，以期起到疾病修饰作用。

1年后震颤加重，加用普拉克索，同时加用氯硝西泮治疗RBD。

2年后患者出现了轻微的剂末现象，表现为右手灵活度下降、摆臂减少。调整药物为卡比多巴/左旋多巴1# Qid、普拉克索0.5mg Tid，效果良好。

3年后剂末现象再现并且加重，晨起运动不能。“关期”表现为震颤、运动变缓且不灵活。症状开始累及左侧。卡比多巴/左旋多巴频次增至一日5次、每次间隔4小时，效果不佳。加用恩他卡朋。“开期”时症状可基本消失。

第5年出现不可预测的“关期”，总“关期”时间占到全日的25-50%，表现为小碎步、震颤及运动迟缓加重，并且影响到患者日常工作。加量卡比多巴/左旋多巴无效，将普拉克索换为罗替戈汀3mg/日外贴并逐渐加量至8mg，症状略有改善。

但是5年6个月后，出现突然“关期”，晨起“关期”已严重影响生活。将卡比多巴/左旋多巴+恩他卡朋改为卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋复合制剂（剂量125/片），剂量为自凌晨4am开始，每3小时一次，共6次，必要时夜间增加一次。

第6年加用阿扑吗啡皮下注射。给予阿扑吗啡2mg后25min，患者UPDRS运动评分可由23减至13，根据症状逐渐调整剂量。 6个月后，患者药物调整为卡比多巴/左旋多巴（25/100）2#-1#-1#-1#-1#+恩他卡朋200mg/次、凌晨3-5am开始服药、间隔4小时），罗替戈汀贴8mg/日，氯硝西泮0.5mg-1mg/晚，阿扑吗啡3mg皮下注射、间隔3-4小时。即使目前服药种类很多、剂量较大，患者“关期”仍占到全日的近50%。遂将恩托卡朋改为托卡朋、并逐渐加量至200mg Tid，“关期”可减少50-25%，患者出现轻度异动。

第7年，患者出现明显异动、“关期”占每日25%，已不能胜任目前工作不得不调整工作岗位。加用金刚烷胺100mg Tid控制异动无效，建议患者改为持续空肠卡比多巴/左旋多巴凝胶泵入或DBS手术，患者选择DBS手术。

  ***这个病史也反应了帕金森综合病患者的发展进程，如何调整用药。从病例学习比单纯理论学习更生动！！！

【讨论】

该例患者青年起病，因工作要求需要快速、全效的治疗方案，故起始用药选择左旋多巴。为减少异动发生，尽量维持在较低剂量。随诊病情进展，患者逐渐表现出PD患者典型的症状波动。值得注意的是，症状波动不仅包括运动症状波动，还有非运动症状波动，后者可占到1/3之多，包括感觉症状（疼痛、静坐不能）、精神症状（精神错乱、抑郁、惊恐障碍）、认知功能障碍。本例患者表现的是运动症状波动——剂末现象（剂末出现“关期”）。下面我们就介绍一下剂末现象的治疗方法：①减少左旋多巴服药间隔或更换为长效制剂，如息宁控释片。由于吸收缓慢、血液峰浓度低、食物影响吸收等原因，同等剂量息宁控释片往往达不到速释片的疗效。因此我们可以将两种剂型结合使用，比如早上希望快速缓解症状，就可以使用速释片，其他时候使用控释片。②加用多巴胺能增效药物，如MAOB抑制剂或COMT抑制剂。其中COMT抑制剂恩他卡朋可增加“开期”时间达1h/日、托卡朋增加2h/日。MAOB抑制剂与抗抑郁药物联用时需警惕5-HT综合征，但实际上MAOBI由于选择性抑制B型单胺氧化酶，只要在推荐剂量内，基本不用担心这一问题。司来吉兰代谢产物是安非他明，有缓解PD相关疲劳的作用，因此最好在早餐或午餐时服用。③加用多巴胺受体激动剂：其中口服制剂如普拉克索及罗匹尼罗都有长效剂型，但相对价格较高。这类药物可减少“关期”时间1-2小时。主要副作用包括精神症状（主要见于老年人）、冲动控制障碍（主要见于年轻人）、体位性低血压、失眠、嗜睡。如果患者之前已使用该药，可加量或更换为缓释剂型及罗替戈汀贴剂。

像本例患者一样，随着病程进展，部分患者“关期”会逐渐变得不可预测，表现为左旋多巴起效时间延长、药物无效或与服药时间无关的突然“关”现象。此外，患者还可能出现晨起运动不能、夜间床上活动困难。此时除了上述药物调整外，我们需要采取更为积极的治疗方式。包括：①加用托卡朋，该药对COMT的抑制作用可达80%、而恩托卡朋仅为60%，减少“关期”的作用是后者的2倍。就像我们这例患者，改用托卡朋后，其“关期”时间减少了一半。托卡朋的使用方法比较特殊，首剂与左旋多巴同服、一日三次，后面两次无需和左旋多巴同服。使用托卡朋期间，要注意肝损风险，每2-4周查AST和ALT，服药后6-12周对肝酶的影响达峰，但是血液学监测要至少持续6个月，这也是限制该药广泛使用的重要原因。此外所有COMT抑制剂均可能导致一过性轻度腹泻（严重、长时腹泻罕见，发生率恩托卡朋5%、托卡朋10%），并可以导致尿液变为橙黄色。②急性抢救性治疗：目前仅有皮下注射阿扑吗啡一种治疗方式。该药效果与左旋多巴类似，但起效迅速（10分钟内）、有效时间短（40-120分钟），它并不能取代口服制剂，而是作为“关期”时的补充用药。建议每日使用最多不超过5次，并且使用阿扑吗啡之前3天要给予止吐药三甲苯胺预处理。初始治疗时需密切监测血压，注射部位为下腹部及大腿。③持续空肠泵入卡比多巴/左旋多巴凝胶，它可每日减少“关期”时间2小时。起始治疗前，需要外科协助经皮放置空肠管。凝胶形式的药物可减少在空肠管中的沉淀、降低堵管风险。每日白天16小时持续泵入，夜间停药。逐渐进行剂量滴定，若仍有“关期”出现，可给予临时剂量改善症状。主要副作用包括幻觉、增加异动时间10%（不影响异动严重程度）、置管缠绕打结等问题。对于该药的长程随诊研究发现，因有效性和副作用的问题，这种治疗方式脱落率很高，约21%患者在3个月内停止治疗，39%在第一年内停止治疗。这也是本例患者最终选择DBS的主要原因。

本例患者在发病第7年出现异动症。青年起病患者发生症状波动的风险较高，在梅奥诊所团队的研究中，该年龄段起病患者中，5年出现症状波动的几率为40%，之后每年再增加10%。异动症可分为以下几类：①剂峰异动：最常见；②双相异动：随着左旋多巴血浆水平上升或下降而出现，但与药物血浆峰值无关，主要累及下肢；③方波异动：左旋多巴有效时间持续异动，可直接导致多巴胺能治疗中断。

针对异动，最重要的一点就是明确其是否影响患者生活。5年时伴有异动的患者中，只有不到20%需要因此而调整药物、10年时这一比例增加至50%。没有针对异动的特效药物，因此对患者的教育和安抚显得尤为重要。为了减少“关期”，有些患者宁愿选择接受异动也不愿调药。如果剂峰异动或方波异动已严重影响了生活，我们可以做如下处理：①减少辅助用药，包括MAOBI、COMTI、抗胆碱能药；②继而可逐步缓慢的减少左旋多巴用量，避免使用缓释剂型，也可以尝试使用多巴胺受体激动替代左旋多巴。③如果在减量过程中出现帕金森病症状加重，可以加用金刚烷胺或其长效剂型。金刚烷胺是唯一一个被认为异动可能有效的药物，耐受性佳，且可同时改善帕金森病症状、减少“关期”时间。推荐剂量为金刚烷胺平片100mg Bid至Qid，金刚烷胺缓释片最高剂量为420mg Qd。在老年患者中，使用金刚烷胺需警惕其导致认知功能障碍、幻觉、消化道及膀胱功能障碍、脚踝肿胀以及网状青斑。④β受体阻滞剂普萘洛尔，少部分研究和动物实验认为有效，还需更多研究以证实。⑤双相异动时主要针对减少“关期”选药，如果效果不佳，可考虑DBS手术。

夜间和晨起“关期”尤为影响患者生活。针对夜间症状，可睡前服用长效多巴胺能制剂或合并使用左旋多巴+COMTI。针对晨起症状，可口服左旋多巴崩解片或将卡比多巴/左旋多巴碾碎溶水服用，均可缩短其起效时间。

除了药物调整之外，针对运动波动的患者教育也很重要。需要教会患者区分“开期”与“关期”、异动与震颤，鼓励患者通过帕友日记或居家视频的方式记录症状变化。对于晚期患者，要给予其对疾病正确的认识，接受每日会有“关期”的存在。对于PD症状波动，我们的治疗目标是尽量减少“关期”、尽量简化用药、避免药物副作用，给予每一位患者个体化的治疗方案。

【点评】

     这是一个发病年龄相对较早的患者，在病后的7年内，先后经历了剂末现象、开关现象、异动的运动并发症，药物方面进行了多次的调整，几乎用到了各种能够选择的药物，最终进行了DBS治疗。此病例可以给我们如下几点启示。第一，运动并发症出现的时间可以比较早。此例患者在患病2年后即出现了剂末波动，调整药物后症状改善。3年时再次出现剂末波动的加重，再次调整药物仍然可以达到较为理想的效果。直到5年时，才开始出现更为复杂的问题，并因此频繁就医调整治疗方案，效果却差强人意。可见，蜜月期并非没有运动并发症，而是经过调整药物，容易达到控制的目的。对此要有正确的认识和理解，及时就医调整治疗。第二，帕金森病的多种药物是各有用处的，在疾病出现运动并发症的阶段，更是需要合理搭配。所幸，除了阿扑吗啡皮下注射和持续空肠泵入卡比多巴/左旋多巴凝胶，其他的药物在中国大陆地区均已上市。选择药物不是越贵越好，即便是金刚烷胺这样便宜的药物，也是有用武之地的。第三，DBS手术的选择时机。此例患者最终在7年时选择了DBS，原因一定是多方面的。有其他的治疗选择可能是原因之一，例如本例患者就曾经先接受了阿扑吗啡皮下注射。但无论选择何种治疗，都要客观评价治疗的效果，在以改善生活质量为前提的理念下，合理选择最恰当的治疗。