腹腔镜与开放手术治疗局部进展期直肠癌：一项大型、多中心、倾向评分匹配队列研究结果

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

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翻译：梁逸超 中国医科大学盛京医院，佟伟华 吉林大学第一医院

审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院

 摘要 

背景：关于局部进展期直肠癌，对比腹腔镜与开放手术长期生存结果的证据很少。

目的：本研究旨在评估腹腔镜手术治疗局部进展期直肠癌的长期生存结果，并探讨其复发模式。

设计：本研究是一项对登记病例数据的前瞻性分析。

设置：本研究在日本的69个机构中进行。

患者：纳入2010年1月至2011年12月间临床分期为II-III期的1500例肿瘤位于腹膜返折下方的直肠癌患者。在倾向评分匹配后，对包括2014年登记的匹配患者在内的、所有符合条件的患者进行前瞻性随访。

主要观察指标：5年无复发生存。

结果：中位随访时间为5.6年。在964例匹配成功的患者中，开放组的5年无复发生存率为65.1%，腹腔镜组为63.5% (HR：1.04；P= 0.71)。罕见部位的远处复发在腹腔镜组中更常见，但其挽救性手术明显减少 (调整后OR：0.74；P= 0.045)。接受挽救性手术的患者复发后5年总生存率明显优于未手术的患者,在初次为局部复发的患者中分别为55.3%和29.5% (P= 0.03)，在单纯远处复发的患者中分别为64.4%和30.7% (P< 0.001)。

局限性：存在潜在的异质性和未知的混杂因素。

结论：5年的随访数据显示，腹腔镜手术治疗局部进展期直肠癌在长期预后方面是安全的。此外，对于局部和远处复发的患者，挽救性手术与复发后生存期延长相关。但罕见部位的复发可能需要进一步的研究。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/B793 。

关键词：腹腔镜；直肠肿瘤；再手术；复发

1、前言

在过去的30年里，外科技术的进步，如直肠全系膜切除，及多学科治疗明显改善了直肠癌患者的预后，使直肠癌的局部复发 (LR) 率从20~30%下降到10%左右^1–6。近年来，腹腔镜直肠癌手术因其恢复快、并发症少、盆腔解剖视野好等特点越来越受到欢迎^7,8。一些随机对照研究和观察性研究已经报道了腹腔镜手术治疗局部晚期直肠癌 (LARC) 的短期和中期结果^9–17。COLOR II研究 (n=1044) 证明了腹腔镜手术3年LR率的非劣效性⁹，COREAN研究 (n=340) 证明了腹腔镜手术3年无复发生存的非劣效性¹⁰。然而，仍然缺乏关于腹腔镜手术长期预后的证据。

复发模式及后续治疗会影响直肠癌术后复发患者的长期生存结果。远处复发(DR)是直肠癌手术后死亡的主要原因¹⁸，既往的研究表明直肠癌术后DR率为20%~35%^3–6,19。在最近的一项基于人群的肿瘤登记研究中，LR率约为10%²⁰，这种复发的模式通常与盆腔疼痛和生活质量下降有关²¹。LR的挽救性手术通常需要扩大切除。在最近的一系列局部复发的直肠癌患者中，发现完全切除LR可以延长复发后的肿瘤特异性生存期²²。然而，在另一项对接受术前放化疗的LARC患者的研究中，对LR的挽救性手术并没有延长复发后的生存期，但对肺或肝转移的挽救性手术明确延长了生存期²³。因此，对于复发性LARC的挽救性手术的结果，目前还没有结论性的证据。此外，初次手术的手术方式对疾病复发后挽救性手术的影响还没有很好的描述。

因此，我们对964名倾向评分匹配的LARC患者进行了一项前瞻性随访研究¹⁷，并评估腹腔镜手术后的长期预后；同时，我们对疾病复发的模式进行了探讨。

2、材料和方法

研究设计和参与者

本研究是一项多中心队列研究，涉及日本腹腔镜结直肠外科学会下属的69家机构。我们之前报道了使用倾向评分匹配方法的LARC患者腹腔镜与开放手术的短期和中期结果¹⁷，其中腹腔镜组术后并发症较少。在本研究中我们评估了上述患者5年随访的长期预后结果。在2014年完成前期研究后，我们对匹配的患者进行登记和前瞻性随访。研究人群包括在2010年1月至2011年12月期间接受根治性手术的临床II-III期，病理证实的低位直肠癌（腹膜反射以下）患者¹⁷。开放手术和腹腔镜手术在同一时期内进行，手术方式是否由外科医生和机构自行决定。使用临床报告表收集患者数据。本研究经京都大学机构审查委员会和所有参与中心批准 (UMIN注册号：000026789)。根据日本《关于涉及人体受试者的医疗和健康研究的伦理准则》，采用了选择退出法获得知情同意²⁴。

复发的定义

LR定义为盆腔或切口部位的肿瘤再生，分为6个区域：前壁、后壁、左右（侧）壁、吻合部位、会阴切口。DR按受累器官进行分类：肺、肝、腹膜、区域外淋巴结以及其他罕见部位。我们对每个患者的第一个复发部位进行评估，并将患者分为两组：单独DR患者和LR患者。同时伴有LR和DR的患者被视为LR患者。

统计分析

分类变量以频率和百分比以及使用卡方检验评估的组间差异表示。连续变量以均数±标准差和使用t检验评估的组间差异表示。除非另有说明，偏态分布的变量均以中位数和四分位数范围 (IQR) 表示，并使用Mann-Whitney检验进行分析。采用Kaplan-Meier法评估无复发生存率 (RFS)、总生存率 (OS)、局部复发率 (LRR)、远处复发率 (DRR) 和复发后生存率；采用log-rank检验评估组间生存结果的组间差异。RFS是指从手术之到首次复发或因任何原因死亡的时间。OS是指从手术到因任何原因死亡的时间。LRR通过从手术到LR的时间计算，无论是否存在DR，并剔除死亡的病例。DRR通过从手术到DR的时间计算，无论是否存在LR，并剔除死亡的病例。复发后生存期是指从临床和/或放射学证实的复发到因任何原因死亡的时间。为了评估LRR，DR后的LR也纳入了统计。

如前报道¹⁷，使用以下术前变量计算倾向评分以调整适应证的混杂因素²⁵：年龄、体重指数、性别、腹部手术史、肿瘤距肛缘的距离、临床肿瘤深度、临床淋巴结受累和术前治疗情况。卡尺值设置为倾向评分logit标准差的0.2倍。本研究的主要终点是匹配队列的5年RFS，包括肉眼不完全切除 (即R2) 的患者。为了评估复发模式和治疗方式，R2切除的患者被排除在复发模式分析之外。使用Cox比例风险模型计算RFS、OS、LRR和DRR组间的风险比。采用Logistic回归分析来确定与复发性疾病实施挽救性手术相关的因素。使用多变量Cox比例风险模型评估与LRR相关的因素。在敏感性分析中，OS采用混合效应模型进行评估，以考虑机构的异质性。所有统计分析均采用R软件3.4.4版 (R-项目2018) 进行²⁶。所有P值均为双侧，P<0.05被认为为差异有统计学意义。本文按照STROBE声明撰写²⁷。

3、结果

研究人群

在1500名符合条件的患者中 (表S1)，共有964名患者使用倾向评分以1:1的比例匹配 (图S1)。获取长期生存数据后，中位随访时间为5.6年 (IQR 3.8~6.5年)。患者基本统计数据如表1所示。侧方淋巴结清扫(LLND)在开放组 (286 / 482[59%])明显多于腹腔镜组(121 / 482 [25%])(P＜0.001)。开放组和腹腔镜组中R2切除分别为9例和1例。

长期预后

开放组的5年RFS为65.1% (95% CI：60.8~69.5)，腹腔镜组的5年RFS为63.5% (95% CI：59.2~68.1)( HR：1.04, 95% CI：0.84~1.28；P= 0.71)(图1A)。开放组的5年OS为83.1% (95%CI：79.7~86.5)，腹腔镜组的5年OS为79.5% (95%CI：75.8~83.4) (HR：1.23，95% CI：0.93~1.62；P= 0.15)(图1B)。在混合效应模型中，OS的HR为1.16 (95% CI：0.86~1.57；P= 0.33)。开放组和腹腔镜组无疾病复发死亡的比例分别为6.0% (29 / 482)和6.8% (33 / 482)。

图1. Kaplan Meier曲线用于A)无复发生存期和B)匹配队列的总生存期。Open，开放手术；Lap，腹腔镜手术；CI，置信区间。

复发形式

图2显示了每组的复发模式和挽救性手术的细节。排除R2切除的10例患者，在全部954例患者中，开放组和腹腔镜组分别有134例和149例患者复发(P= 0.37)；其中102例(10.7%)发生LR, 205例(21.5%)发生DR(包括24例(2.5%)合并局部和远处复发)。DR最常见的部位是肺(n=120，59%)，其次是肝脏(n=62，30%)，区域外淋巴结(n=22，11%)，腹膜(n=10，5%)和其他罕见部位(n=15)，包括脑、骨、肾上腺、胰腺、纵隔、肌肉和心包。腹腔镜组罕见部位的复发例数明显高于腹腔镜组(P=0.007)。LR最常见的部位是侧方(n=48，47%)，其次是后方(n=35，36%)，吻合口(n=16，17%)，前方(n=11，12%)，会阴切口(n=2，2%)(图3)。开放组和腹腔镜组的5年LR率分别为10.8% (95%CI：7.9~13.7)和12.5% (95%CI：9.3~15.5) (HR：1.10, 95%CI：0.76~1.60；P=0.62)(图S2A)；其中9例术后发生LR(开放组7例，腹腔镜组2例)。在多变量Cox风险模型中，LR率与LLND (校正HR=0.46, 95%CI：0.28~0.75；P=0.002)、病理性T4肿瘤(调整后HR：2.51, 95%CI：1.53~4.14；P=0.0003)、术前化疗(调整后HR：2.61, 95%CI：1.37~4.99；P=0.004)、保留括约肌 (调整后HR：0.62, 95%CI：0.42~0.92；P= 0.02) 显著相关，而与腹腔镜手术 (调整后HR：1.00, 95%CI：0.66~1.51；P=1.00)或术前放化疗(调整后HR：1.07, 95%CI：0.69~1.67；P=0.76)(表S 2) 无显著相关性。开放组和腹腔镜组的5年DRR分别为21.2% (95%CI：17.3~25.0)和23.4% (95%CI：19.4~27.2) (HR：1.12, 95%CI：0.85~1.47；P=0.43)(图S2B)。

图2. 复发型和挽救性手术的患者流程图。由于重叠的因素，复发次数不一致。†其他部位包括大脑、骨骼、心包、纵隔、肌肉、肾上腺和胰腺。*P=0.007。DR，远处复发；LR，局部复发。

图3. 该图将同步疾病复发可视化为一个矩阵，其中行表示转移部位，列表示其重叠部分。在行中，条形图显示了重复的次数(分别用于远端和局部位点)。柱状图中，柱状图显示了发生相同复发的患者数量：最常见的是单纯肺转移(33%，[93/283])；最常见的重叠模式是肺和肝同时转移(2%，[6/283])。ERLN，区域外淋巴结；DR，远处复发；LR，局部复发。

复发后手术干预

总体而言，283例复发患者中有110例(39%)进行了挽救性手术(图2)。开放组挽救性手术率为44% (59/134)，腹腔镜组为34% (51/149)，差异为9.8% (95%CI：1.5~21；P=0.09)。181例DR患者中有18例(10%)发生多脏器远处转移。其中开放组88例中7例(8.0%)出现多脏器复发，2例挽救手术成功。腹腔镜组93例中有11例(11.8%)发生多脏器复发，其中3例挽救手术成功。在挽救成功的5例患者中，4例伴有肝、肺转移。

在多变量分析(表2)中，原发手术的手术方式对DR患者实施挽救性手术没有显著影响(OR：0.91, 95%CI：0.79~1.06；P=0.22);此外，肺、肝、腹膜和区域外淋巴结以外的器官转移的挽救手术明显减少(OR：0.74, 95% CI：0.55~0.99；P=0.045)。对于LR患者的挽救性手术，原发手术的手术入路与挽救性手术的实施无显著相关(OR：0.95, 95% CI：0.31~3.01；P=0.93)。术前化疗与LR患者实施挽救性手术相关(OR：4.79, 95% CI：1.18~21.6；P=0.03)。

复发后生存状况

患者出现复发后，挽救性手术能显著延长LR患者和单独DR患者复发后生存期 (图4)。手术治疗的LR患者，其复发后5年OS明显优于未手术LR患者：55.3% (95%CI：38.3~80.0) vs 29.5% (95%CI：18.7~46.3) (P=0.03)。在DR方面，接受挽救性手术患者的5年生存率为64.4% (95%CI：53.3~77.9)，未接受挽救性手术患者的5年生存率为30.7% (95%CI：21.5~44.0) (P＜0.001)。

图4. Kaplan Meier曲线比较了A)局部复发患者和B)仅远处复发患者进行或不进行挽救性手术的复发后生存率。

4、讨论

在本研究中，我们对日本LARC人群的5年长期预后进行探讨。据我们所知，这是规模最大、随访时间最长的LARC队列。我们的研究有两个主要发现：首先，腹腔镜手术后的5年RFS与开放手术相似；其次，挽救性手术均延长了DR及LR患者的复发后生存期。

几个随机研究比较了腹腔镜和开放手术治疗LARC的结果，发现在2或3年无病生存率方面没有明显差异，两组的无病生存率均>70%^9,10,13,15。我们既往研究得出的3年RFS与这些研究相似¹⁷。在本研究中，5年RFS和复发频率在组间无显著差异。上述发现支持腹腔镜手术在长期预后方面的安全性。同时，我们观察到3~4年后OS生存曲线逐渐分化，5年OS组间差异为4%，但没有统计学意义。对这一结果的一种可能的解释是对复发病灶的挽救性手术率的差异。在我们的注册病例中，挽救性手术的比例开放组比腹腔镜组大约多出10%，尽管两组间无显著性差异，但10%的差异可能对后期的OS有影响。一种可能的解释是，挽救性手术可能不适合腹腔镜组的一些患者，因为多脏器远处复发的比例较高(约4%)。此外，我们还假设复发率的差异部分归因于各机构对复发患者治疗策略和医院患者量方面的异质性。OS敏感性分析提示各机构间存在异质性，但是，这种异质性不太可能对5年RFS有影响，因此腹腔镜手术是一个有用的选项。

复发部位方面，腹腔镜组多见脑、骨、胰腺等罕见部位的DR，这可能与腹腔镜组约10%的低挽救手术率有关。在本研究中，15例罕见部位复发的患者中有8例同时在多个部位复发，这可能是挽救性手术较少实施的原因。但是，由于患者人数太少，无法说明这一点。腹腔镜组罕见部位DR病例较多的原因尚不清楚。当发现罕见部位复发时，可能伴有潜在的和无症状的肺转移^28,29。常见部位的远处复发可能因其他机制而在腹腔镜组中更隐蔽、更不易被发现，两组之间的检测可能存在偏差，或者腹腔镜手术可能直接影响罕见部位复发率。影响罕见部位复发的因素和机制有待进一步研究。

在本研究中，LR的挽救性手术显著延长了复发后生存期，55%的患者有望在复发后生存5年，这提示了挽救性手术的价值。然而，这一发现与最近发表的一项单中心研究结果不一致²³，该研究分析了27例LR患者，并报道了LR的挽救性手术与接受新辅助放化疗的患者复发后生存期延长不相关。在该研究中，所有患者都接受了新辅助放化疗，治愈性挽救手术的结果是大约40%的患者达到5年的复发后生存，这几乎与接受姑息性治疗的患者相同。在我们注册病例中，只有35%的患者接受了新辅助治疗，这也许可以解释结果的不一致性。同时，我们的结果与在5个中心接受LR手术患者的结果一致，其中局部复发癌的完全切除延长了复发后癌症特异性生存率²²。值得注意的是，我们的研究表明，在一个大的、多中心的诊治条件下，治愈性手术的复发后生存期明显延长，此前的一些单个癌症中心的研究也报道了类似的结果^21,30,31。总之，我们的研究结果鼓励可切除的LR患者接受挽救性手术。

本研究中，术前化疗与LR患者实施挽救性手术相关；化疗可能有利于挽救性手术的实施。但是，这一结果没有考虑LR的发生率，后者可能因有无术前放化疗而不同，因此应审慎解读。

虽然本研究中开放组和腹腔镜组之间的5年LR率没有显著差异，但其发生率略高于以往的研究。在ALaCaRT研究中，腹腔镜组和开放组的2年LR率分别为5.4%和3.1% (5年LR率尚未发表)¹³。COLOR II研究也显示了较低的3年LR率 (开放组和腹腔镜组均为5.0%)⁹。有几个原因可以解释这种差异：本研究纳入了临床T4肿瘤患者，而上述研究排除了这类患者。此外，本研究纳入了比上述研究更多的下段直肠肿瘤患者。本研究中所有患者的肿瘤均位于腹膜返折下方，肛缘到肿瘤的平均距离为4.5cm。值得注意的是，纳入ALaCaRT研究和COLOR II研究的低位直肠癌患者仅占比30%。因此，本研究中稍高的LR率可能反映了肿瘤的浸润深度和位置。

在解读结果时应考虑到本研究的一些局限性。首先，虽然我们进行了倾向评分分析，尽量减少混杂因素的影响，但回顾性登记可能导致选择偏倚。此外，不能排除未测量或未知混杂因素对我们结果的影响。其次，我们的数据中没有包括可能影响OS的继发性远处转移的信息，以及挽救性手术的操作细节。第三，参与医院之间的异质性(如治疗策略和医院患者量的差异)可能会影响研究结果。第四，由于本研究为回顾性研究，未对TME的质量进行评估。但是，我们的研究有以下优点：首先，这是一项专门针对低位直肠癌 (位于腹膜返折下方) 患者的大型研究。第二，虽然本研究是回顾性纳入患者，但随访是前瞻性的，且总随访时间超过5年。第三，这是为数不多的评估复发后生存率，并揭示挽救性手术价值的研究之一。

5、结论

在这项全国性的多中心研究中，与开放手术相比，腹腔镜手术治疗LARC在长期预后方面是安全的。另外，挽救性手术与复发后生存期延长显著相关。尽管如此，应该审慎解读研究结果，因为复发后治疗可能存在异质性，仍需进一步研究罕见部位转移的原因和机制。我们期待正在进行中随机临床研究的长期结果的发表，及其对复发模式的探讨。

6、致谢

感谢日本各地所有参与这项研究的外科医生和临床研究协调员。感谢山口知宏(日本癌症研究基金会癌症研究所医院)对修改手稿的帮助。感谢Enago (www.enago.jp)对英语语言的润色。

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