关于注射剂“过量灌装”问题的探讨
注射剂(Injection)系指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入人体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，是临床使用中风险较高的剂型。因此在其研发阶段，应充分考虑分装量的大小对临床疗效及安全性的影响。
对于大容量注射剂和小容量注射剂的区分，国食药监注【2008】7号《关于发布化学品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》中提到，“注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型”。因此，大容量注射剂和小容量注射剂是以20ml为区分点，小容量注射剂的常规体积为1ml、2ml、5ml、10ml和20ml。
本文仅针对小容量注射剂及粉针剂“过量灌装”问题进行探讨。
自2019年10月15日，国家药品监督管理局发布化学药品注射剂仿制药一致性评价征求意见稿以来，注射剂仿制药一致性评价工作已正式开展两年多。目前，关于注射剂“过量灌装”的研究，常见的审评意见有3种：
项目A：建议参考现行版中国药典等对多批次参比制剂的装量进行研究。仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
项目B：请根据说明书用药方法合理设计抽提试验，自研制剂实际可抽提的药液量应与参比制剂保持一致且不应低于标示量要求。如不一致，应分析原因，必要时酌情增加灌装量以补偿抽提损失。
项目C：根据CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，请对国家局公布的参比制剂的过量分装情况进行充分研究（应采用将供试品溶解并全量转移至容量瓶定容的方法），如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
由此可见，“过量灌装”的研究在化学药品注射剂仿制药一致性评价申报中尤为重要，然而，对于“过量灌装”的研究工作应如何开展，目前国内并无明确的指导原则，而关于“灌装量”的制定却是注册审评的关注点。本文就该问题进行探讨，借此抛转引玉，以期探索出符合现行技术及法规要求的研究思路。
1、什么是“过量灌装”过量灌装（Overfill），是指使用时因包材的粘附而损失需要过量灌装的情况，特别是注射剂，需要考虑西林瓶/安瓿瓶，甚至针筒的粘附损失，目的是确保给药剂量。Overfill is the volume or weight of the formulation filled in each container in slight excess of the labeled content. Allowable excess volume may also be referred to as overfill. （FDA Guidance 《Drug Product Chemistry,Manufacturing, and Controls Information 2003 Draft》）在此，需要区分“过量灌装”与“过量投料”的差异。过量投料（Overage），是指如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。" ICH Q8 Pharmaceutical Development中指出，不鼓励过量加入来补偿生产或者货架期内的产品降解。In general, use of an overage of a drug substance to compensate for degradation during manufacture or a product’s shelf life, or to extend shelf life, is discouraged. （ICH Q8 Pharmaceutical Development 2.2.2 Overages）
2、为什么要进行“过量灌装”注射剂在临床使用时，通常需要转移至注射器或与基础输液配伍后使用，药液转移过程中可抽取体积如不能满足要求，则可能引起临床误用，如给药剂量不足。因此注射剂实际装量和最终临床上能够应用到人体身上的量，往往有一定的差异，且必然比实际装量低，为了达到临床用量，可以适当增加灌装的量，例如，包含1ml推荐剂量的小瓶可能含有1.1ml液体药物，以确保注射器可以抽取1ml剂量。
3、“过量灌装”相关的法规要求
4、“过量灌装”的研究化学仿制药（注射剂）如需过量灌装，应首先对参比制剂灌装量和抽取情况进行研究，过量灌装宜与参比制剂保持一致，并采用能够代表商业化生产工艺的批次验证灌装量合理性。那么，如何明确参比制剂是否过量灌装以及其过量灌装量应如何确定？在此，笔者依据常见发补意见的建议，查询国内外相关指导原则，同时结合工作经验，梳理总结了4种“过量灌装”的研究方法：
1）查询审评报告：大多数参比制剂的上市审评信息在FDA、EMA、PMDA等官网上是公开的，通过查询参比制剂的审评报告，结合产品进口注册标准，可初步获知参比制剂是否存在过量灌装的信息。
FDA查询界面：网址： http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm 目标文件：review
EMA查询界面：网址： http://www.ema.europa.eu/ema/ 目标文件：public assessment reports ——assessment history
PMDA查询界面：
网站：
http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/
目标文件：審査報告書（审查报告书）
2）全量转移试验；依据2020版《中国药典》0941含量均匀度检查法的相关要求，结合目标品种项下的规定，考察参比制剂整瓶复溶的含量，进而逆推参比制剂的灌装量。
3）抽提试验：依据USP43 General Chapter <697> Container Content for Injections
如果容器的标示体积是10mL或以上，选择1个容器；如果标示体积大于3ml小于10mL，选择3个容器；如果标示体积是3mL及以下，选择5个容器。在实验操作方面有以下几个注意点：
1）干燥注射器的体积不得超过被测体积的3倍。
2）体积测量法：将注射器和针头上的气泡排出，然后将注射器的内容物排出，而不排空针头，排入一个标准化的、干燥的量筒。其大小使要测量的体积至少占其刻度体积的40%。
3）重量折算法：用内容物的质量（以g为单位）除以体积（以ml为单位）为密度来计算。
4）对于标示体积为2mL 或以下的容器，可以将足够数量的容器的内容物集中起来以获得所需的体积，条件是每个容器都使用干燥的注射器组件。
5）容量在 l0ml以上的容器可以将内容物直接排空到量筒或有刻度的烧杯中来确定。药液临床使用时抽取损失量，主要与药液的黏度、表面张力、小瓶尺寸、剂量、包材内表面性质等直接相关，与抽取用的注射器也相关。因此，可根据参比制剂的国外上市的审评信息、装量、整瓶复溶的含量和抽提试验的损失量，共同确定参比制剂的过量灌装量。
5、“过量灌装”的讨论根据《中国药典》通则要求，对于标示装量不大于50mL注射剂应根据药液流动性和黏稠度，在标示量的基础上适当增加装量。根据药典要求增加的装量可以不在标签和说明书中特别说明。但是某些特别的情况下，如药液黏度较大或包装容器残留量较大，仅按药典要求增加装量仍不能满足临床使用要求时，就可能需要过量灌装。FDA药典相关规定，旨在“在没有适当理由的情况下，减少小瓶的过量灌装，以期减少用药错误、不良事件和液体药物产品的滥用”但并未提出一个严格的框架来对产品进行一刀切的监管。如果企业确实需要过量灌装，企业应遵守美国药典USP General Chapter <1151> "Pharmaceutical Dosage Forms"，该章节建议企业设计产品“以符合标签要求和可接受的过量灌装，并允许正确的剂量”。需要通过使用“抽提试验的数据”来证明存在的偏差，此类数据应包括在产品申请批准中，并代表商业化过程。FDA推出新的指南草案（MAPP）5019.1 Rev 1 《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》指出，应避免药瓶中药物装量过多。FDA的关注点有两个：一是生产商可能装多或装少，若没有科学说明，则可能引起给药错误；二是若几瓶药物的剩余量被集中到一起凑成一个剂量，则可能会引起微生物污染的风险。新指南的旨在是说明何时应该证明这种过量是合理的。
参考来源：
[1] 2020年版《中国药典》四部
[2] 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年第2号）（CDE发布20200514）
[3] USP 43 <1> Injections and Implanted Drug Products (Parenterals)—Product Quality Tests
[4] USP 43 General Chapter <697> Container Content for Injections
[5] USP 43 <1151> General Chapter<1151> Pharmaceutical Dosage Forms
[6] ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development
[7] FDA Guidance 《Drug Product Chemistry,Manufacturing, and Controls Information 2003 Draft》
[8] FDA Guidance《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》
[9] FDA （MAPP）5019.1 Rev 1 《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》
[10]《FDA、EMA & PMDA评审信息快速查询方式》 https://zhiku.bopuyun.com/article/98762484579?zch=lvGAb9
[11]《CDE对制剂工艺中过量灌装与过量投料的审评尺度》 http://www.360doc.com/content/21/0802/16/62860158_989225590.shtml
[12]《New FDA Guidance to Avoid Overfill of Vials》
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/new-fda-guidance-to-avooverfill-of-vials
[13]《多发补！注射剂过量灌装和可抽取体积仍需关注！》
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 3333
