AMPK信号通路

AMPK信号通路

一、AMPK

AMPK（AMP-activated protein kinase，AMP活化蛋白激酶）是由α（催化亚基）、β（调节亚基）、γ（调节亚基）组成的一个异源三聚体复合物。脊椎动物具有由不同基因编码的每个亚基的多个同工型。在人类中，有两个 α 亚基（α1：基因PRKA1编码，α2：基因PRKA2编码）、两个 β 亚基（β1：基因PRKB1编码，β2：基因PRKB2编码）、三个 γ 亚基（γ1：基因PRKG1编码、γ2：基因PRKG2编码，γ3：基因PRKG3编码）。因此，可能产生 2x2x3=12 种不同的 AMPK 复合物。AMPK 通过与轴蛋白的相互作用而被定位于溶酶体中。

二、AMPK 上游

AMPK 通过感知 AMP:ATP 和 ADP:ATP 的比率变化而被激活，通过抑制消耗 ATP 的合成代谢过程、促进产生 ATP 的分解代谢过程，从而恢复能量平衡。AMPK 复合物的 α 亚基上的 Thr172 被磷酸化从而被激活。

轴蛋白定位于溶酶体，AMPK 通过与轴蛋白的相互作用而被定位于溶酶体中。肿瘤抑制因子 LKB1（肝激酶B1，也称为STK11）是 AMPK 的上游激酶之一。AMPK 在溶酶体中与 LKB1 相互作用。在能量应激下，AMP 刺激与轴蛋白的相互作用，使 AMPK 的 The172 被 LKB1 磷酸化而激活。这是为了允许在饥饿条件下调节细胞生长的主调节器 mTOR 和 AMPK。

另外，钙敏感性激酶 CAMKK2（也称 CAMKKβ）可通过响应钙通量而磷酸化 AMPK 的 Thr172 将其激活。

三、AMPK 下游

1、糖代谢

AMPK 通过磷酸化 TBC1D1（TBC结构域家族成员1）、TXNIP（硫氧还原互作蛋白）促进葡萄糖摄取蛋白质，其通过不同的机制分别控制葡萄糖转运蛋白 GLUT4、GLUT1 的易位和细胞表面水平。

AMPK 还通过磷酸化 PFKFB3（6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶 3）来调节一些组织类型的糖酵解，同时通过抑制 GYS（糖原合成酶）的多个异构体来抑制葡萄糖在一些组织中的储存。

AMPK 通过磷酸化和核排斥 CRTC2（循环-AMP调控转录共激活因子2）和Ⅱ类HDACs（HDACs见帖：Sirtuin家族），抑制糖异生基因的转录诱导、葡萄糖的从头合成过程。这些都是糖异生基因转录所必需的辅助因子。

2、脂质代谢

AMPK 通过 ACC1、ACC2 的直接磷酸化来控制细胞整体脂质代谢。ACC2 的氨基末端具有线粒体靶向序列，通过 ACC2 在线粒体外膜局部产生的丙二酰辅酶A 抑制 CPT1（肉毒碱棕榈酰转移酶1），抑制脂肪酸合成并同时促进脂肪酸氧化。

AMPK 还磷酸化并抑制 HMGCR（3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶），其共同作用于ACC1、ACC2，导致细胞中脂质和固醇合成的预编程。

AMPK 还通过磷酸化脂肪酶，例如 HSL（激素敏感性脂肪酶）、ATGL（脂肪细胞-甘油三酯脂肪酶），促进脂质吸收和释放。

AMPK 磷酸化并抑制转录因子，其激活糖酵解和脂源性转录程序。最显著的是 SRBEP-1（固醇调节元件结合蛋白1），是脂质合成的主转录调节因子，还包括 HNF4α（肝细胞核因子4α）、ChREBP（碳水化合物应答元件结合蛋白）。

3、蛋白质代谢 

AMPK 抑制蛋白质合成的能力是通过直接抑制 mTORC1 复合物来实现的。AMPK 通过两种机制抑制 mTORC1 活性（见帖：mTOR信号通路）：

• AMPK 使 TSC2 磷酸化并增加了其对 Rheb 的 GAP 活性，抑制 mTORC1 复合体的激活。
• AMPK 使 mTORC1 复合体的亚基 Raptor 的 Ser722/792 磷酸化，从而抑制 mTORC1 复合体的活性。

AMPK 通过磷酸化和抑制 TIF-IA（转录起始因子IA）阻断核糖体 RNA 合成来限制蛋白质合成。

AMPK 通过磷酸化和激活 eEF2K（真核延伸因子2激酶）来抑制蛋白质的延伸。此外，mTORC1 也是 eEF2K 的主要调控因子。

4、衰老

AMPK 能够通过 Ser15 磷酸化来稳定 p53（p53见帖：细胞周期限制点调控）。

5、自噬（ULK1、Vps34 复合物、Atg9见帖：细胞自噬）

AMPK 磷酸化并激活 ULK1 触发自噬级联的启动，而 mTOR 通过直接磷酸化和抑制 ULK1 强烈地抑制自噬。AMPK 不仅直接激活 ULK1， 而且通过负调节 mTORC1 阻断其对 ULK1 的抑制作用来促进自噬。 

AMPK 还通过 Vps34 复合物的差异调节来刺激自噬的起始，这对于自噬体的起始和形成是重要的。

AMPK 和 ULK1 磷酸化并控制 Atg9 的定位。Atg9 是一种跨膜蛋白，参与早期自噬体的形成。

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参考文献

[1]张新颖,毛景东,杨晓燕,李树森,杜立银.AMPK/mTOR信号通路的研究进展[J].微生物学杂志,2019,39(03):109-116.

[2]AMPK 信号转导 | Cell Signaling Technology