病例病例学习丨婴儿 Alagille 综合征

患儿女, 50 d, 因生后黄疸持续不退、 大便色浅就诊。

患 儿 38+5 周 顺 产, 出 生 体 重 3 2 kg, 父 母、 姐 均 体健。

产前超声检 查 未 见 明 显 异 常。

入 院 查 体: 患 儿 身 长 52cm, 体重3 8 kg (均为第2~5 百分位数) ; 全身皮肤黏膜及巩膜黄染, 额部突出, 尖下颏 (图1) , 肝肋下3 cm, 脾肋下未及。 大便呈黄白色, 小便色正常。 腹部超声显示: 肝轻度增大 (肝右叶肋缘下3 4cm) , 被膜光整, 实质回声均匀, 肝动脉内径1 4 mm, 彩色多普勒血流显像 (CDFI) 示肝动脉分支血流接近但未达肝包膜 ( 图2) , 门静脉右支前壁厚1 0mm (图3) ; 胆总管显示不清, 左右肝管可见 ( 图4) ; 胆囊形态及收缩良好 ( 图5) ; 脾不大; 双肾未见异常。 超声心动图显示: 主肺动脉内径9 5 mm; 左、 右肺动脉狭窄 ( 内径分别为2 8 mm、 3 2 mm) ; 左、 右肺动脉前向血流加速 [左侧400 cm/s ( 图 6 ) , 右 侧 376 cm/s ] , 压 差 增 加 ( 左 侧 64mmHg, 右侧57 mmHg, 1 mmHg = 0 133 kPa) 。 未 行 CT血管成像 (CTA) 及数字减影血管造影 (DSA) 。 脊柱 X 线及眼底 检 查 未 见 异 常。 实 验 室 检 查 异 常: 丙 氨 酸 转 氨 酶 80U/L, 天冬氨酸转氨酶159 U/L, γ-谷氨酰转移酶582 U/L,碱性磷 酸 酶 501 U/L, 总 胆 汁 酸 111 3 μmol/L, 总 胆 红 素123 2 μmol/L, 直接胆红素 95 6 μmol/L。 全基因 组 外 显 子测序 (whole exome sequencing, WES) 结 果 示: 患 儿 JAG1基因携带c 2916+ 1G > A 杂 合 剪 接 突 变, 父 母 该 位 点 无 变异。 虽然患儿父母拒绝为其行肝活检, 但综合病史、 临床表现、 辅助检查, 尤其是基因检测结果, 该患儿确诊为 Alagille综合征 (Alagille syndrome, ALGS)

图1 患儿特殊面容 (6 个月15 d) : 额部突出, 尖下颏 图2 彩色多普勒血流显像示肝动脉分支血流接近但未达肝包膜 图3 门静脉右支前壁厚度1 0 mm 图4 左右肝管可见, 内径约0 4 mm 图5 患儿空腹6 h 及哺乳40 min 后胆囊大小分别为2 5 cm×0 4 cm、 1 8cm×0 2 cm, 收缩良好 图6 连续多普勒测左肺动脉最大血流速度400 cm/s

来源：中华超声影像学杂志2022 年2 月第31 卷第2 期 作者徐亚瑄等

讨 论 ALGS 是 一 种 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 发 病 率 约1 ∶ 70 000 ; 约94.3% 的 基 因 突 变 位 点 为 JAG1 , 2 5% 为NOTCH2, 余3 2% 尚未明确 。 其临床表型多样, 特征性表现包括 小 叶 间 胆 管 缺 乏, 慢 性 胆 汁 淤 积 ( 发 生 率 92% ~100% ) , 心血管 (62% ~96% ) 、 肾 脏 (26% ~69% ) 、 眼 部(主要是角膜后胚胎环, 31 % ~82% ) 、 骨骼 ( 蝴蝶椎/半椎体最常见, 44% ~87% ) 及 面 容 异 常 ( 额 部 突 出、 尖 下 颏,39% ~95% ) 等[3-4] (表1) 。

早期 ALGS 的诊断需考虑综合征性胆 管 缺 乏, 但 在 大 样 本 研 究 中 发 现, 仅 80% ~85% 的ALGS 患者证实小叶间胆管缺乏 。 随着分子遗传学的发展和应用, 目前应用较广的修订诊断标准[1 ] 需结合其家族史、肝组织病理、 致病基因检测及临床表现综合判断 ( 表2) , 突出了致病基因检测对 ALGS 的诊断应用。 心血管、 肾等结构异常通常可为超声所识别, 值得注意的是心血管异常中外周肺动脉狭窄最为常见[1 ,3] 。 在以往报道的 ALGS 病例中, 产前超声检查可发现的异常包括胎儿肺动脉狭窄、 面部轮廓异常、胆囊未显示、 骨骼异常 (蝴蝶椎、 半椎体及脊柱后侧凸) 、 生长发育受限、 腹水、 单脐动脉、 羊水过多等[5] 。 本例患儿具有典型 ALGS 特殊面容, 慢性胆汁淤积临床表现、 外周肺动脉狭窄及JAG1 基因突变, 符合 ALGS 的诊断标准。

ALGS 患儿多以慢性胆汁淤积为主要临床表现, 在无家族史或先证患者且临床表型不够丰富的初诊病例中诊断经历曲折。 胆道闭锁 (biliary atresia, BA) 是婴儿期胆汁淤积症最常见病因 , 其临床表现、 实验室检查甚至病理诊断均可能与 ALGS 相混淆 。 WES 检测周期约3 ~4 周, 而 BA 患儿的手术时机至关重要 , 误行 Kasai 手术增加 ALGS 患儿死亡率及肝移植率 。 因此, 术前对 BA 及非 BA 胆汁淤积症的鉴别诊断至关重要, 超声医生需注意对 BA 特征性的超声征象识别, 包括胆囊形态改变、 肝门纤维块或门静脉右支前壁厚度>4 mm、 肝动脉内径>1 5 mm、 肝包膜下血流信号增多、 肝硬度改变、 肝门区淋巴结肿大等[9-11 ] , 而本例患儿初诊扫查时不具备上述特征。

ALGS 目前尚无根治方法, 主要为针对瘙痒、 营养障碍、骨质减少、 眼部症状等的对症支持治疗, 严重影响心肺功能的心血管异常可行手术干预, 肝衰竭者需行肝移植, 移植率21 % ~31 % 。

综上所述, 超声对 ALGS 患儿的早期 诊 断 有 重 要 价 值,且具有无创、 无需患儿镇静、 可重复性好的优势, 可作为婴儿期胆汁淤积症病因诊断的首选影像学方法。 当超声检查发现有 ALGS 相关的异常征象时, 需仔细观察患儿容貌, 并进一步行 WES 或肝组织活检等明确诊断。