谈医论药：难治性哮喘，需使用阿奇霉素吗？

详解阿奇霉素在难治性哮喘患者治疗中的利与弊。

阿奇霉素是大家常用的大环内酯类药物，近年来人们发现阿奇霉素不仅能够抗感染，还具有抗炎和免疫调节的功能。因此，阿奇霉素在非感染性疾病中的应用越来越广泛，其中也包括了哮喘患者。

《支气管哮喘防治指南（2020年版）》^[1]指出，中高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）+长效β受体激动剂（LABA）治疗下仍有持续症状的哮喘患者，口服阿奇霉素可减少哮喘急性发作、改善患者生活质量。

此外，美国胸科学会和欧洲呼吸学会（ATS/ERS）2019年联合发布的难治性哮喘诊治指南^[2]中提到，经规范治疗后症状仍然不能控制的第5级成人哮喘患者，有条件的推荐试用大环内酯类药物治疗，如口服阿奇霉素250~500mg/d，每周3次，治疗26~48周，可以减少哮喘急性发作。

可以看到，不管是国内指南还是国外指南都建议，难治性哮喘患者可以使用阿奇霉素治疗，但是证据似乎没有那么足。那么问题来了，当你面对难治性哮喘患者时，真的会选择阿奇霉素治疗吗？

今天咱们就来聊聊，阿奇霉素在难治性哮喘患者治疗中的利与弊。

➤正方观点：阿奇霉素治疗难治性哮喘患者获益颇多，可以考虑

阿奇霉素治疗难治性哮喘的证据主要来自两项临床研究，分别是AZISAST研究^[3]和AMAZES研究^[4]。

AZISAST研究：阿奇霉素可以改善重症哮喘患者的生活质量

AZISAST研究发表在2012年的Thorax杂志上，该研究纳入了109例重症哮喘成人患者，将其随机分配到阿奇霉素250mg组或安慰剂组，一周3次，治疗26周。

主要研究结果是在26周的治疗过程中，出现哮喘严重急性加重和需要使用抗生素治疗的下呼吸道感染患者的比例。次要研究结果包括肺功能、哮喘控制问卷（ACQ）和哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分。

研究发现，与安慰剂相比，阿奇霉素并不能降低哮喘严重急性加重和下呼吸道感染的发生率，但是在非嗜酸性重症哮喘患者中，阿奇霉素组的哮喘严重急性加重和下呼吸道感染的发生率显著低于安慰剂组（图1）。

此外，阿奇霉素相比于安慰剂，能够显著改善重症哮喘患者的AQLQ评分。

图1 非嗜酸性重症哮喘患者中，阿奇霉素的主要研究结果发生率显著低于安慰剂（实线为安慰剂组，虚线为阿奇霉素组，纵坐标为没有发生主要研究结果的患者比例）

AMAZES研究：阿奇霉素显著降低难治性哮喘患者的中重度急性加重年发生率

AMAZES研究是在AZISAST研究的基础上，开展的一项规模更大的研究，发表在2017年的Lancet杂志上。

该研究共纳入了420例难治性哮喘成人患者，将其分配至阿奇霉素500mg组或安慰剂组，一周3次，治疗48周。主要研究终点是中重度哮喘急性加重的年发生率和哮喘患者的生活质量。

研究结果显示，与安慰剂组相比，阿奇霉素组的中重度哮喘急性加重年发生率显著下降（图2），生活质量也得到了显著改善。

图2 阿奇霉素组的哮喘年急性加重发生率显著下降（红色为安慰剂，蓝色为阿奇霉素）

此外，与安慰剂组相比，阿奇霉素组使用抗生素治疗的呼吸道感染也明显减少（图3）。

图3 阿奇霉素组使用抗生素治疗的呼吸道感染显著减少（红色为安慰剂，蓝色为阿奇霉素）

综上所述，阿奇霉素不仅能够降低难治性哮喘患者的中重度急性加重发生率，还能够改善生活质量，降低下呼吸道感染的风险。

➤反方观点：阿奇霉素治疗难治性哮喘会导致细菌耐药，要谨慎

难治性哮喘患者的治疗周期往往较长，阿奇霉素毕竟是一种抗生素，长期使用势必会有不少药物不良反应，更重要的是会导致细菌耐药性的产生。咱们先来看看AZISAST研究和AMAZES研究在阿奇霉素的治疗安全性上是怎么说的。

AZISAST研究表示，阿奇霉素的整体耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，但是口咽中大环内酯类耐药链球菌的数量显著增加。

AMAZES研究指出，阿奇霉素组和安慰剂组的严重不良事件发生率没有显著差异，但是阿奇霉素治疗组腹泻的患者比例明显更高（34% vs 19%）。

由于人们对长期使用阿奇霉素是否会产生细菌耐药性存在顾虑，研究人员进一步评估了AMAZES研究中受试者的痰病原学以及抗生素耐药性^[5]。

研究结果显示，与安慰剂相比，阿奇霉素降低了呼吸道流感嗜血杆菌的载量，但并没有改变总体细菌载量。此外，在检测到的89种抗生素耐药基因中，阿奇霉素组有5种大环内酯类耐药基因和2种四环素类耐药基因显著增加。可以看到，阿奇霉素长期治疗会导致难治性哮喘患者细菌耐药性的增加，需要谨慎使用。

《支气管哮喘防治指南（2020年版）》也强调，使用阿奇霉素治疗要注意药物的不良反应，如常见的腹泻、QT间期延长、听力下降等。在开始治疗之前，还要进行痰液检查以排除非结核分枝杆菌感染，因为阿奇霉素治疗可能增加个体和群体的致病菌耐药几率，使用时需权衡利弊。

ATS/ERS难治性哮喘指南则表示，长期使用大环内脂类药物可以有腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应。大环内酯类药物治疗一年以上对哮喘的获益和风险还缺乏临床研究。

总结陈词

说了那么多，到底应不应该给难治性哮喘患者使用阿奇霉素治疗呢？对于这个问题，2021年发表的一篇纳入25项研究的系统综述^[6]给出了比较客观的回答：

与安慰剂相比，阿奇霉素可能会减少哮喘严重急性加重（需要急诊就诊和/或全身糖皮质激素治疗），并可能减轻哮喘症状。但是，不能排除阿奇霉素治疗的副作用和细菌耐药风险。

那么，大家对此怎么看呢？欢迎在评论区讨论。

参考文献

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（2020年版）[J].中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12): 1023-1048.

[2]Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline[J]. Eur Respir J, 2020, 55(1).

[3]Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013 Apr;68(4):322-9.

[4]Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 12;390(10095):659-668.

[5]Taylor SL, Leong LEX, Mobegi FM, et al. Long-Term Azithromycin Reduces Haemophilus influenzae and Increases Antibiotic Resistance in Severe Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Aug 1;200(3):309-317.

[6]Undela K, Goldsmith L, Kew KM, Ferrara G. Macrolides versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 22;11(11):CD002997.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：小布