肺癌最新研究进展（2022年5月）

根据世界卫生组织数据显示，中国2020年肺癌新发病例约为81.6万，死亡病例约为71.5万。根据肺癌的分化程度、形态特征和生物学特点，目前将肺癌分为两大类，即小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌等。本期我们将汇总近期肺癌最新研究进展，以供大家参考：

【1】Nature子刊：为什么大多数吸烟的人不会得肺癌？

2022-04-15报道，美国爱因斯坦医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了题为：Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking 的研究论文。 该研究通过单细胞测序技术发现，一些吸烟最多的人可能具有强大的“自我保护机制”，来限制吸烟引起的DNA突变，从而保护自己免受肺癌侵害。这项研究有助于识别和发现那些面临更高肺癌风险的吸烟者，从而对他们进行特别监测。

【2】JITC：血液TMB有望成为肺癌免疫治疗预测性生物标志物

2022-05-02报道，近日，由罗氏Daniel Klass领衔的研究团队，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表重要研究成果。

他们基于bTMB，设计了肺TMB面板，用于检测I期至IV期NSCLC患者。 结果显示：当以tTMB临界值16mut/Mb为判定标准时，1.1Mb的肺TMB面板具有高度准确的TMB检测响应性，阳性预测值（PPV）为95%，相当于bTMB的42mut/Mb；但bTMB的阳性符合率（PPA）相对较低，为32%。但在IV期NSCLC患者中，且cfDNA输入量至少为20ng时，bTMB的PPA可以提高到63%，并且可以将检测面板最小化到577kb。 

这一结果有望使bTMB成为NSCLC患者免疫治疗的预测性生物标志物。

【3】JCI：一名肺癌患者竟然出现四种耐药机制，KRAS真是难对付

2022-04-05报道，近日，由北卡大学教堂山分校Chad V. Pecot教授领导的研究团队，在著名期刊《临床研究杂志》（JCI）上发表了一项重要研究成果。

 他们深入分析了一例对Sotorasib获得性耐药的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤样本，发现获得性耐药的产生涉及多重机制，包括KRAS介导的信号转导重激活、代谢重编程、上皮-间充质转化（EMT）以及肿瘤微环境的变化等。 

总的来说，这个研究为深入理解KRAS G12C抑制剂耐药机制，及寻找克服肿瘤耐药潜在途径提供了重要参考依据。

【4】Nature Med：阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌的生物标志物

2022-04-19报道，近日，发表在Nature Medicine上的一篇题为“Blood-based tumor mutational burden as a biomarker for atezolizumab in non-small cell lung cancer: the phase 2 B-F1RST trial”学术论文进行了B-F1RST（NCT02848651）2期试验，评估了bTMB作为一线阿替利珠单抗单药治疗局部晚期或转移期IIIB-IVB非小细胞肺癌（n = 152）的预测性生物标志物。

研究发现，在bTMB≥16组与bTMB<16组中，调查者评估的PFS没有统计学意义。然而，bTMB≥16与较高的ORR有关，而且ORR随着bTMB截止值的增加而改善。且没有看到新的安全信号。在探索性分析中，最大体细胞等位基因频率（MSAF）<1%的患者比MSAF≥1%的患者的ORR更高。然而，进一步的分析表明，这种效应是由更好的基线预后而不是由MSAF本身驱动的。在36.5个月的随访中，对OS的探索性分析发现，bTMB≥16与bTMB<16相关的OS更长。

因此，需要进一步研究和优化检测方法，以开发bTMB作为免疫疗法的预测性、独立的生物标志物或与其他生物标志物一起使用。

原文：doi.org/10.1038/s41591-022-01754-x

【5】Mol Cancer：一种新型模型或能帮助检测并抵御人类肺癌的复发

2022-04-13报道，近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer上题为“Tumorigenic circulating tumor cells from xenograft mouse models of non-metastatic NSCLC patients reveal distinct single cell heterogeneity and drug responses”的研究报告中，来自密苏里大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种研究循环肿瘤细胞活动和易感性的过程，循环肿瘤细胞主要与NSCLC患者机体的癌症复发密切相关。

医学博士Jussuf Kaifi说道，这些循环肿瘤细胞具有增强的转移潜能，而这些研究模型也显示出，这些细胞簇与癌症复发之间存在一定的关联，这些研究发现表明，液体活检模型或许有望作为一种非常有价值的工具来帮助研究并预测个别患者在局部肺癌组织被切除后未来疾病复发和转移的风险或可能性。

本文研究结果表明，循环肿瘤细胞衍生的异种移植模型或许值得进一步开发和研究，从而帮助发现更加个体化的疗法策略，从而帮助抵御非转移性的NSCLC患者机体的肿瘤微转移。

原文：doi：10.1186/s12943-022-01553-5

【6】Nat Med:肠道微生物可预测晚期非小细胞肺癌生存率！

2022-03-24报道，近日，发表在Nat Med上的一篇题为“Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer”的研究性论文发现Akk可以预测晚期NSCLC患者的12个月生存率！

该项研究提出，Akk的相对丰度可以作为PD-1阻断免疫治疗患者预后好坏的可靠生物标志物。

原文：oi.org/10.1038/s41591-021-01655-5

【7】科学家建立一种实现肺癌检测、分型及伴随诊断的技术平台

022-05-06报道，近日，美国斯坦福大学研究团队在《Nature Biotechnology》发表题为“Inferring gene expression from cell-free DNA fragmentation profiles”的文章，该团队基于游离DNA测序的多基因表达水平分析建立了无细胞DNA测序的表观遗传表达推断(EPIC-seq)技术平台，通过对几十个基因表达水平的检测，可以同时实现肿瘤的检测、分型和伴随诊断。

研究团队分析发现基因启动子相关游离DNA的长度多样性越丰富则基因的表达越活跃，因此通过高通量测序分析游离DNA可同时获得几十个基因的转录水平相关信息，进而实现更高灵敏度、更高特异性的疾病检测、分型，同时对药物作用靶点进行分析实现伴随诊断。该研究分析了87位肺癌患者和87名健康人的外周血液样本，成功实现了肺癌的检测、分型和免疫检查点药物的伴随诊断。

该研究为基因转录水平的多靶标联合检测拓宽了思路，同时也为提升临床肿瘤诊断特异性和灵敏度提供了更优的技术平台，是一种具备应用潜力的检测方法。

【8】cancer Res: 非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药性的新发现

2022-04-29报道，近日，来自印第安纳州西拉斐特生物科学系的研究者们在“Cancer Res”杂志上发表了题为“Loss of KMT5C Promotes EGFR Inhibitor Resistance in NSCLC via LINC01510-Mediated Upregulation of MET”的文章，该研究强调了KMT5C的丧失是通过促进LINC01510/MET轴而导致EGFRi耐药的关键事件，提供了有助于改善NSCLC治疗的见解。

在这项研究中，研究者发现表观遗传因子赖氨酸甲基转移酶5C(KMT5C)缺失会导致NSCLC对多种EGFRIs产生耐药性，包括erlotinib、gefitinib、afatinib和osimertinib。

这项研究的结果描述了KMT5C的缺失通过一种新的机制在NSCLC细胞中赋予了EGFRi耐药性。KMT5C的丢失取消了致癌的长非编码RNA LINC01510上的H4K20me3修饰，导致LINC01510的转录增强。LINC01510反过来作为癌基因MET的正转录调节因子，从而导致MET上调，这是埃洛替尼获得性耐药的主要机制。

原文：doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-0821.

【9】Nature子刊：季红斌团队发现他汀类药物有望解决小细胞肺癌化疗耐药难题

2022-04-29报道，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）季红斌研究组在 Nature Cancer 期刊在线发表了中题为：Therapeutic targeting of the mevalonate–geranylgeranyl diphosphate pathway with statins overcomes chemotherapy resistance in small cell lung cancer 的研究论文。

 该研究揭示了甲羟戊酸（MVA）- 香叶基香叶基二磷酸（GGPP）代谢途径在小细胞肺癌化疗耐药中的功能及其机制，并提出可以利用他汀类药物靶向MVA-GGPP代谢途径作为克服小细胞肺癌化疗耐药的策略用于临床后线治疗。

该研究通过建立并研究小细胞肺癌化疗耐药的小鼠模型，揭示了甲羟戊酸代谢在小细胞肺癌化疗耐药中的重要作用，并提出可以利用他汀类药物靶向MVA-GGPP代谢途径作为克服小细胞肺癌化疗耐药的策略用于临床后线治疗。此外，研究者合作发起了两项二期临床研究，以期深入评估他汀类药物联合化疗在化疗耐药小细胞肺癌患者中的疗效。一旦他汀类药物联合化疗被证明有效，这将打开“临床样本难获取-耐药机制不清-缺乏有效后续治疗手段-临床样本难获取”的死循环，为将来全面深入地揭示小细胞肺癌化疗耐药的分子机制奠定基石，有望为小细胞肺癌化疗耐药患者的精准治疗打开一扇窗，最终改善小细胞肺癌患者的临床治疗。

【10】基石药业普拉替尼用于治疗非小细胞肺癌的新药上市申请在中国香港获受理

2022-03-18报道，港股创新药企基石药业（HK：2616）宣布，其选择性RET抑制剂pralsetinib（普拉替尼）用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请已在中国香港获受理。

这是普拉替尼在今年取得的第三次重要突破，就在数日前，普吉华®（普拉替尼胶囊）扩展适应症申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，且在今年2月份普拉替尼新药上市申请也在中国台湾地区获得受理。此次获得受理也是基石药业继一年内四款创新药的七项新药上市申请获批后取得的又一进展。

【11】帕博利珠单抗用于辅助治疗IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究数据公布

2022-03-22报道，此次发布的KEYNOTE-091期中分析数据显示，KEYNOTE-091到达了双重主要终点之一，即帕博利珠单抗作为IB-IIIA期非小细胞肺癌患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂对照，对总体人群（无论PD-L1表达水平）的DFS具有统计学和临床意义上的显著改善。 接受帕博利珠单抗作为辅助治疗的患者中位DFS为53.6个月，与安慰剂对照组（中位DFS42.0个月）的数据相比有将近一年的改善。 同时，患者术后疾病复发或死亡的风险降低了24%（HR=0.76 [95% CI, 0.63-0.91]；p=0.0014)。 线上全体大会所公布的数据也意味着，无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗或将成为早期肺癌患者术后辅助治疗的新选择。

【12】FRBM: 法尼达莫和顺铂联合靶向DUSP26介导的信号通路抑制非小细胞肺癌

2022-03-30报道，近日，苏州第一附属医院的研究者们在Free Radical Biology and Medicine杂志上发表了题为“Falnidamol and cisplatin combinational treatment inhibits non-small cell lung cancer (NSCLC) by targeting DUSP26-mediated signal pathways”的文章，该研究表明，FLD和DDP联合治疗有效地抑制了NSCLC的进展，因此可以作为一种有前途的治疗策略。

在本研究中，研究者发现FLD能强烈促进DDP的细胞毒作用，并显著降低IC50值，从而抑制NSCLC细胞的增殖。此外，FLD和DDP联合作用可显著诱导G2/M期细胞周期停滞、DNA损伤和线粒体凋亡，这主要是通过诱导活性氧(ROS)来实现的。此外，FLD/DDP联合应用可显著引发铁下垂、游离铁蓄积和脂质过氧化作用增强。

【13】早期肺癌首个新辅助(术前)免疫治疗方案！Opdivo+化疗3期临床显著改善无事件生存期(EFS)!

2022-04-20报道，百时美施贵宝（BMS）近日在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）3期CheckMate-816试验（NCT02998528）的最新结果。

会上公布数据显示，用于术前治疗时，最小随访21.0个月，与化疗相比，Opdivo+化疗在EFS方面表现出显著改善，将疾病进展、复发或死亡风险显著降低37%（HR=0.63；97.38%CI:0.43-0.91；p=0.0052）。Opdivo+化疗组患者的中位EFS为31.6个月，化疗组为20.8个月。

此外，尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，且分析未达到统计学意义，但与化疗组相比，Opdivo+化疗组观察到良好的早期OS结果（HR=0.57；99.67%CI:0.30-1.07）。2年后，Opdivo+化疗组有83%的患者存活，而化疗组为71%。该试验将继续对OS进行随访。

之前公布的pCR主要终点数据显示：与化疗组相比，Opdivo+化疗组pCR显著提高（24% vs 2.2%），无论PD-L1表达水平、组织学或疾病分期如何，pCR均表现出一致的改善。在该试验中，新辅助Opdivo联合化疗的安全性与之前的报告一致，在EFS分析时未观察到新的安全性信号。

【14】Nat Commun：科学家开发出一种新方法来识别并治疗侵袭性的早期肺癌

2022-03-28报道，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Integrative network analysis of early-stage lung adenocarcinoma identifies aurora kinase inhibition as interceptor of invasion and progression”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法来识别侵袭性早期肺癌，同时还开发出了能对疗法产生反应的名为极光激酶抑制剂（aurora kinase inhibitors）的靶向性药物，相关研究结果或有望帮助治疗最常见的肺癌类型—肺腺癌。

文章中，研究人员利用基因组学网络模型来测定肿瘤的侵袭力，将侵袭性肿瘤与所谓的懒惰肿瘤区分开来，后者通常无法利用胸部CT扫描进行分辨，同时研究人员还识别出了对极光激酶抑制剂能产生反应的肿瘤，这类抑制剂分子能抑制基因标签调节子的功能。

原文：DOI: 10.1038/s41467-022-29230-7

【15】重磅里程碑：辉瑞肺癌创新药第三代ALK抑制剂洛拉替尼在中国获批

2022-04-29报道，，辉瑞公司宣布全球首个第三代ALK抑制剂博瑞纳®（Lorbrena®，通用名：洛拉替尼片/Lorlatinib Tablets）获国家药品监督管理局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。辉瑞创新肺癌靶向药物博瑞纳®为患者无进展生存期（PFS）带来重大突破，更强穿透血脑屏障，更少耐药，被最新国际指南推荐为一线优选治疗，重塑现有治疗格局，为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来长久获益。

【16】四川大学陈崇团队阐明表观遗传基因KMT2C缺失促进小细胞肺癌远端转移发生的分子机制

2022-04-23报道，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授团队在 Nature Cancer 期刊发表了题为：KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming 的研究论文。 该研究阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进小细胞肺癌（SCLC）远端转移的表观遗传学机制，并为小细胞肺癌（SCLC）患者提供了新的治疗靶点和新型治疗策略。

【17】《柳叶刀·肿瘤学》：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者或需另谋出路

2022-03-11报道，近期，美国Dana-Farber癌症研究所免疫肿瘤学中心的F Stephen Hodi教授携团队在《柳叶刀·肿瘤学》上发表重要研究成果，填补了放疗联合PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂在临床中的空白。

这个随机临床2期试验是迄今为止首个研究CTLA-4抑制剂联合PD-L1抑制剂与放疗联用的前瞻性成果，评估了放疗在既往PD-1/PD-L1靶向治疗有进展的NSCLC患者中仅作为系统免疫激活剂的效用。 

尽管没有取得临床效益上的突破，但研究人员获得了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用治疗PD-1/PD-L1耐药患者的安全性数据，并通过中位随访12.4个月，发现治疗后发生进展性疾病的患者数量减少，同时，对治疗发生反应的患者数量增加。因此，Hodi团队确定了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用对表现出应答的部分患者具有重大临床意义。

【18】《柳叶刀·呼吸医学》：百万中国人大调查！赫捷院士团队证实一次性低剂量螺旋CT对肺癌筛查的重要性

2022-04-05报道，近日，来自中国医学科学院肿瘤医院国家癌症研究中心的赫捷院士研究团队，在《柳叶刀·呼吸医学》杂志上发表了中国一次性低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查及效果评价的研究成果。 

研究团队对纳入的1016740位参与者展开分析后发现，LDCT筛查组肺癌发病风险比未筛查组高47.0%，筛查组的肺癌死亡率及全因死亡率相较未筛查组分别低31.0%和32.0%。 此前瞻性研究首次在百万级别的人群中，证实了一次性LDCT筛查策略的有效性。一次性LDCT不仅和肺癌高危群体中肺癌的检出率增加显著相关，且和肺癌相关死亡及全因死亡的降低存在显著关联。亚组分析的结果差异也为未来肺癌的人群筛查策略的制定提供了重要参考。

【19】“双靶组合”新适应症在我国获批，「达拉非尼」联合「曲美替尼」为BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者带来新选择

2022-03-25报道，诺华（中国）双靶向联合治疗药物泰菲乐®（甲磺酸达拉非尼胶囊）和迈吉宁®（曲美替尼片），于日前获国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。这不仅是泰菲乐®联合迈吉宁®获批的第三个适应症，也是目前中国首个批准针对BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物。