巴西原料药注册CADIFA程序介绍

巴西ANVISA与制药行业经过长时间的讨论，发布了原料药(IFA)监管框架，制定了原料药主文件(DIFA)和原料药注册集中评估程序(CADIFA: Letter of Suitability of the Active Pharmaceutical Ingredient)，以及对GMP证书的要求，以规范原料药在制剂中的使用。CADIFA注册程序类似EDQM的CEP程序，对同一份原料药注册主文件进行集中评估，颁发证书。原料注册申报的所有环节，包括缺陷信回复、获取证书的过程将由DIFA持有人与ANVISA直接对接。一旦CADIFA获得批准，可以用于支持多个制剂注册申请，无须再次评估。该程序避免了过去巴西的大部分原料药注册需要依托每个制剂客户绑定注册递交而导致审评工作的大量重复。为此，ANVISA于2020年4月1日公布了以下立法，构成了原料药(IFA)的新监管框架:

• RDC 359/2020，规定了原料药注册主文件 (DIFA) 和原料药注册集中评估程序(CADIFA)，法规覆盖创新药、新药、仿制药所需的原料药；
• RDC 361/2020，修订了上市申请RDC 200/2017和上市后变更申请RDC 73/2016中原料注册相关内容；
• RDC 362/2020，规定了GMP证书(CBPF)的要求以及境外原料药生产设施审计程序的要求，包括来源于植物提取、化学合成、发酵及半合成的原料药；

以上法规于2020年8月3日生效，并设有分阶段的过渡期，直到监管框架在巴西的原料药得到全面实施。新的法规规定，原料药生产商即使在巴西没有代理或分公司，也可以直接将原料药主文件(DIFA)递交到ANVISA。为此，ANVISA编制了使用手册 Manual CADIFA，以指导境外公司递交申请。新监管框架下原料药注册相关法规以及主要使用者汇总如下表：

▲表1：相关法规汇总

本文CADIFA程序的介绍将依据CADIFA Manual 2nd Revision和ANVISA发布的New Regulatory Framework for DIFAs进行解读(文末可下载英文版原文)。在具体介绍之前，先了解下巴西法规指南中常用缩写。巴西官方语言为葡萄牙语，法规中部分缩写是按照葡语首字母缩略与常见英文缩写不同，对应关系详见如下表格： 

一、 法规前后对比 Previous and New Regulatory Framework Comparison

针对原料药新的管理框架包含的内容以及优势，ANVISA及制药行业都给出了积极反馈：

为了更直观的理解CADIFA实施前后的变化，用如下图例进行对比说明：

▲图1 CADIFA实施前原料药注册流程（绝大部分原料药）

Before CADIFA: 在CADIFA实施之前，巴西的绝大部分原料药注册需要依托每个制剂客户绑定注册。也就是说，DIFA持有人需要把DIFA的公开部分提供给制剂申请人，制剂申请人根据ANVISA对原料注册的要求进行审核后更新文件再递交给ANVISA。保密部分可由DIFA持有人直接递交官方。递交之后的缺陷回复以及获批之后的原料药变更均要由制剂申请人与ANVISA进行沟通。

▲图2 CADIFA原料药注册流程

CADIFA：DIFA持有人直接递交AP+RP部分给ANVISA，并直接回复缺陷信(120天内)，批准后直接与ANVISA对接进行变更申报。同时因为制剂申报的需求，DIFA Holder也需要提供公开部分给MA申请人。

二、 适用范围Scope

既然CADIFA的程序和法规在2020年4月就颁布了，为什么很多巴西客户近期才开始要求原料药生产商申报CADIFA呢？最近开发巴西原料药业务的时候，为什么总提到CADIFA呢？这就与CADIFA实施的时间线以及过渡期有关。

▲图3 CADIFA实施时间线

在讨论CADIFA实施时间线之前，需要先了解巴西的原料药注册按照原料药类型分成了两大类。一类是在CADIFA实施之前就强制单独注册的原料药(IFAs listed in IN15/2009 & IN 3/2013)，另一类是其他原料药即需要与制剂绑定注册递交的原料。虽然巴西大部分的原料药都是需要绑定制剂来递交注册的，但是针对特定种类的原料药，在CADIFA实施之前就已经要求单独注册，具体在法规IN15/2009 & IN 3/2013中有说明。由于IN15/2009 & IN 3/2013已经废止并被新的法规取代，强制注册的原料药可以在RDC 359 Art 79§1中查询，共计有68个原料（例如: acyclovir, sodium acyclovir, ampicillin, azithromycin, benzylpenicillin等）。上图中的两个箭头代表的时间线，分别是针对强制注册的原料(IFAs from the list of RDC 359/20)和其他原料药(Other IFAs).

• IFAs from the list of RDC 359/20

如图3所示，RDC 359 Art 79 §1的68个原料自2021年3月起强制执行CADIFA。如果在2021年3月份后申报制剂注册使用了68个中的原料药，那么DIFA持有人必须申请CADIFA。例如，2021年3月之后制剂生产商A想要申请ANDA，原料药是Acyclovir（阿昔洛韦），DIFA持有人是B，那么DIFA持有人B需要申请阿昔洛韦的CADIFA。

针对68种IFAs，从DIFA持有人的角度出发，可能会有如下几种情况：

• 制剂上市申报引用该原料（上市申请）：2021年3月之后申报必需申请CADIFA；
• 作为已批准制剂新增原料生产商被引用（上市后变更—新增原料供应商）：2021年3月之后申报必需申请CADIFA；
• 2021年3月之前已经被一个或多个制剂生产商引用并销售的话，除非有1和2的情况，否则不会引发CADIFA申请；

总体来说，如果仅仅维护现有的制剂客户，不会引发CADIFA申请，如果想要开发新的制剂客户，还是要申请CADIFA。

• l Other IFAs:

下面着重阐述更普遍的情况，也是绝大部分原料药生产商/DIFA持有人可能面临的情况，即其他原料药。ANVISA针对这部分的原料药规定有一个过渡期，过渡期之内满足一定条件可以选择申请或不申请CADIFA。过渡期Transition Period又按照时间线划分为T1-T2 (2021年3月到2022年2月)和T2-T3 (2022年2月到2023年8月)两个阶段。现就2022年2月之后的时间线进行举例和阐述。

针对其他原料药，从DIFA持有人的角度出发，可能会有如下几种情况：

• 制剂上市申报引用该原料（上市申请）：用该原料生产的制剂申报批生产时间在2022年2月之前，且上市申请在2023年8月之前递交，可选择申请或不申请CADIFA，否则需要申请。2023年8月之后的上市申请，不管制剂批次生产时间是否在2022年2月之前，DIFA持有人均需要申请CADIFA。
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• 作为已批准制剂新增原料生产商被引用（上市后变更—新增原料供应商）：作为新的原料供应商，例如第二或第三供应商，制剂持有人需要用该原料进行制剂批次生产来支持变更申报。如果用来支持申报的制剂批次生产时间在2022年2月之前，且上市后变更申请在2023年8月之前递交，可选择申请或不申请CADIFA，否则需要申请。2023年8月之后递交的新增原料供应商变更申请，不管制剂批次生产时间是否在2022年2月之前，DIFA持有人均需要申请CADIFA。
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• 已经被一个或多个制剂生产商批准引用并销售的原料药，除非有1和2的情况，否则DIFA申请人不需要进行CADIFA申请，可以继续维护原有的原料销售。

总体来说，如果仅仅维护已实现商业销售的现有制剂客户，不会引发CADIFA申请，如果想要开发新的制剂客户，还是要申请CADIFA。一旦获得CADIFA，后续可以通过授权的方式直接被多个制剂生产商引用。为了降低原料申报可能存在的风险缩短申报时间，制剂生产商选择持有CADIFA的原料供应商也会成为必然的趋势。

三、 递交顺序以及申报流程图 Submission Sequence and Flow

那么CADIFA申请和原料GMP申请以及制剂申请之间有什么关联，如何安排先后顺序，DIFA持有人和制剂申请人之间需要按照什么流程和时间表来交流和沟通呢？ANVISA和制药行业都给出了相关的指导意见。

1. ANVISA建议按照图4所示进行申请：

1) CADIFA申请

2) DIFA GMP申请

3) MA/post approval申请

▲图4建议的申请顺序

如上图所示，DIFA reference number需要填写在GMP申请表上，DIFA reference number和GMP certificate application number即GMP证书申请号都需要填写在制剂上市/上市后变更申请表上。这也是为什么在上市/上市后变更申请之前制剂生产商就会要求DIFA持有人进行CADIFA申请和原料GMP证书申请的原因。这里需要说明的是，在制剂递交申报的节点，仅需要递交CADIFA申请和CBPF申请，不强制要求已经拿到CADIFA和GMP证书(CBPF)，但是原料的CADIFA和CBPF是制剂上市申请/上市后变更申请获批的必要条件。

▲图5 DIFA持有人与ANVISA和MA持有人对接流程图

作为DIFA持有人，如果想要开发巴西市场或者寻找新的巴西制剂客户，应该如何与MA applicant和ANVISA对接呢？图5给出了明确的说明。

1) DIFA持有人提供公开部分给MA申请人进行审核评估并更新/修订文件；

2) DIFA持有人递交文件给ANVISA并回复缺陷直至CADIFA获批；缺陷内容如涉及到公开部分也需要提供给MA申请人；

3) MA申请人代表DIFA生产商进行原料GMP申请：由于GMP证书申请必须由巴西当地的公司进行，通常DIFA持有人会授权给MA申请人来协助完成；如果在巴西市场有代理也可以授权代理进行申请；

4) 制剂申请人递交申报文件、回复缺陷、获批；

如果DIFA持有人已经有CADIFA则直接提供DMF公开部分和CADIFA授权给MA申请人即可，免去了上述1和2步骤。CADIFA和原料的GMP证书，以及制剂的GMP证书都是MA申报获批的必要条件。

四、 注册前Before Submission

作为DIFA持有人，了解到整个CADIFA申报的框架和流程之后就进入到正式的与ANVISA对接的申报环节。CADIFA相关的申请和沟通要通过ANVISA提供的网络系统来进行，通过该系统DIFA持有人将在一个安全的平台上向ANVISA提交文件，并从ANVISA接收信息。 那么在正式申报之前需要完成哪些具体步骤呢？

▲图6 递交申报前流程

按照上图所示，在正式递交申报之前，DIFA持有人需要完成如上4个步骤，分别是登记、确认申报类型、申报形式、以及组织DIFA文件。下面分别就如上步骤进行具体说明。

1. 登记 (Registry)

登记就是DIFA持有人被授权进入ANVISA系统的程序，在此步骤DIFA持有人必须任命至少一名授权用户（Authorized User）。授权用户将代表DIFA在ANVISA的系统中进行操作。授权用户的数量没有限制，ANVISA建议至少两名。他们必须由DIFA持有人、负责官员/法定代表任命，并有权访问递交的所有注册信息和ANVISA发送的所有注册相关信息，包括保密部分。需要注意，授权用户的信息（例如邮箱）需要维持是最新的状态，因为ANVISA只与授权用户进行沟通。基于以上信息，建议任命RA负责人为授权用户之一，确保能够及时有效的收到ANVISA的信息并进行回复。

2. 申报类型 (Application Type)

根据申报的内容和注册的阶段分为四种申报类型，初始申报(Initial Application)、变更申报(Change Application)、缺陷信回复(Deficiency Letter Response)和其他(Other Applications)。

2.1 初始申报（Initial Submission）：初始申报可以通过三种方式来进行，关联的CADIFA申请(Associated CADIFA Application)，意向书(Expression of Interest)或者独立的CADIFA申请(Standalone CADIFA Application).

• 关联的CADIF申请(Associated CADIFA Application): 当药品上市或上市后变更申报需要CADIFA时，必须选择关联CADIFA申请。在这种情况下，CADIFA reference number必须在制剂申报文件中提供以便ANVISA进行DIFA评估。这点与ANVISA建议的递交顺序（图4：先申请CADIFA和GMP证书，再进行制剂的申报）是一致的。
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• 意向书(Expression of Interest)：当DIFA持有人计划通过独立程序(即尚未与药品上市许可或批准后变更申请关联)获得CADIFA时，可递交意向书。DIFA持有人仅需要递交申请表即可。
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• 独立的CADIFA申请(Standalone CADIFA Application)：ANVISA批准了DIFA持有人的意向书(Expression of Interest)或者ANVISA向公众就某原料发出邀请（Public Invitation），则需要通过独立的CADIFA进行申请。换言之，意向书(Expression of Interest)如果被ANVISA接受了则可以通过独立的CADIFA进行申请。无论是通过意向书的方式还是ANVISA向公众发出邀请的形式，都是取决于ANVISA是否批准，只有ANVISA主动要求或评估后接受意向书的情况下才可以通过按照独立的CADIFA进行申请。

综上可知，与CEP程序不同，只有ANVISA批准或要求的情况下才可以进行独立的CADIFA申请，大部分的情况还是要关联制剂来进行申报。这与ANVISA在新法规原料药管理框架中对于审评优先级的划分是一致的。如图7所示，关联申报和ANVISA发出邀请的独立CADIFA申请可以进行优先审评。所以通常来说DIFA持有人需要找到制剂客户，进行关联申报获得CADIFA证书之后，利用已有CADIFA这一优势寻找其他新的制剂客户。

▲图7 优先申请类别

▲表4 初始申报类型及文件要求

2.2 变更申报(Change Application)：CADIFA被授予后，DIFA持有人必须通过递交变更申请来保持DIFA的当前状态，作为DIFA生命周期管理的一部分。不同于CEP，CADIFA没有更新Renewal程序。变更申报的类型如下表，关于不同类型变更需要提供的文件可参见RDC359/2020 Annex 2。

▲表5 变更申报类型

2.3 缺陷信回复(Deficiency Letter Response)

在CADIFA申请或变更申报的评估过程中，ANVISA可能会发送缺陷信以澄清或要求进一步的信息。DIFA持有人需要在缺陷信于ANVISA系统（Solicita System）中可读取之日起的120天内递交缺陷信回复。每封缺陷信只能有一次回复。DIFA持有人在回复缺陷信时要尽可能完善，不可以递交回复之后再通过其他的途径（比如其他申报）递交缺陷信补充回复的内容。

2.4 其他申报(Other Application)

在任何递交之后，DIFA持有人可以递交附加信息来补充已经递交的数据。附加资料的数据一般不是正式要求递交的，不应导致与已经递交资料的不同请求。比如，DIFA持有人可以递交更新的稳定性数据作为附加信息，但是重大工艺变更等会导致与之前递交文件不一致的情况就不建议在CADIFA申请过程中通过附件信息来进行申报了，可以获批之后通过批准后变更来申报。需要注意的是缺陷信回复不可以通过附加信息的形式来递交，只能通过缺陷信回复来递交，这与每封缺陷信只能有一次回复的要求是一致的。此外，只要ANVISA还没有做出最终决定，DIFA持有人可以申请终止申报。DIFA持有人也可以要求CADIFA暂停(限2年)或撤回。

3. 递交方式 (Submission Format)

递交申请有两种方式,一种是通过电子系统递交，称为电子递交(Electronic Submission);一种把媒介(USB闪存驱动器)邮寄或亲自送到ANVISA，称为手动递交(Manual Submission)。后续的递交必须遵循初次递交的格式(电子或手动)。

• 手动递交：必须采用CTD格式，通过媒体(USB闪存驱动器)提供，并遵循指南24/2019第1版中的递交要求。
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• 电子递交：将以电子方式发起和完成，并将文件上传到递交系统。文件传送完毕后，将提供递交收据。这里要注意电子递交(Electronic Submission)不等于e-CTD。

4. DIFA文件组织 (Organization of DIFA)

对于DIFA文件构成，ANVISA是如何规定的呢？首先，与CEP/US-DMF相同，DIFA包含三个模块：模块1(管理信息)，模块2(CTD摘要)和模块3(质量)。对于电子方式递交，模块二是可选的。

▲表6不同递交方式的模块要求

五、递交系统Submission Systems

ANVISA正在更新其递交系统，目前正处于两个提交系统之间的过渡阶段。Peticionamento Eletrônico和Solicita递交系统都将被用于CADIFA申请递交。目前除了缺陷信回复，所有的递交均要通过Peticionamento Eletrônico系统来操作。Solicita系统用于与ANVISA进行沟通（例如缺陷信、官方信函以及CADIFA）和递交缺陷信回复。

六、递交后After Submission

提交CADIFA或变更申请或缺陷信回复后，ANVISA将评估与RDC 359/2020的符合性。所有来自ANVISA的文件和信函将以电子方式发送到DIFA持有人在Solicita系统中的邮箱。

1. 审评周期

关联的CADIFA申请将根据联邦法律第6.360/1976规定的上市许可/批准后变更申请的截止日期进行评估，从提交上市许可/批准后变更申请之日起计算，并可延长原期限的三分之一(§ 5, art. 17-A)。也就是说CADIFA的审评周期也是根据制剂审评规定的周期来计算的。制剂申请按照常规和优先申请有不同的审评时限：

• 常规审评周期：MA申请365天，上市后变更180天；
• 优先审评周期：MA申请120天，上市后变更60天；优先审评适用于与巴西卫生部卫生战略方案相关的药物申请(例如:Covid - 19药物)或巴西市场上可能即将出现短缺的任何药品。

根据客户反馈，CADIFA需要在上市申请/上市后变更申请递交前一两个月递交。CADIFA的审评的周期与制剂申请基本同步。

2. 评估结果

• 批准(Approval)：如果DIFA符合RDC359/2020，为了确保对DIFA有足够的控制，CADIFA将被批准或修订，或将发出一份接受函，通知变更请求已被接受。
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• 缺陷信(Deficiency Letter)：如申请资料不令人满意，申请将不会被批准。如有必要，ANVISA可向DIFA持有人发出缺陷信，并附上要求进一步信息或澄清的缺陷清单，该清单将发送至邮箱。从打开/阅读缺陷信当天开始计算，DIFA持有人需要在120个日历日内进行缺陷回复，否则申请将被拒绝。预计只有一轮缺陷，第二轮缺陷为例外情况。
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• 拒绝批准(Rejection)：如果未能提供符合 RDC 359/2020所要求的文件，提交的文件将在筛选(初步完整性评估)期间被拒收。如果未按时提交缺陷信回复，申请也将被拒绝。如果在一到两轮缺陷信回复之后，提交的申请仍然不符合RDC 359/2020，申请也将被拒绝批准。对于被拒绝的变更申请，CADIFA的当前版本(无变更的版本)仍然有效。对于所有的上述情况，ANVISA都会通过邮件解释被拒的原因。
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• 关闭(Closure): DIFA持有人可以在ANVISA做出最终决定之前要求终止/关闭任何申请。

七、申报费用及语言

1. 申报费用：由于缺乏法律规定，与CADIFA有关的申请目前是免交申请费(TFVS)的，包括初始申报、缺陷信回复、变更申报等所有类型均是免费的。

2. 语言：ANVISA接受葡萄牙语和英语的文件递交，ANVISA官网模块1中的部分申请表格已经是双语对照(葡语&英语)，例如登记表Registry Form；为后续巴西境外的DIFA持有人递交CADIFA申请提供了便利条件。为便于对巴西原料CADIFA申请的理解，现将相关的主要法规指南等通过如下链接进行共享。

参考资料：

CADIFA Manual 2nd Revision

New Regulatory Framework for DIFAs

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