临床质谱的现状与未来

一、临床质谱——三重四极杆LC-MS是主力

质谱技术应用于临床已有数十年的历史，但谈起临床质谱，大多数体外诊断从业人员依然相当陌生。相对于生化、免疫和分子等平台，质谱平台种类要复杂的多。从进样方式、离子源、质量分析器到检测器，每个关键部件都是几种到甚至十几种的配置方式，所以大家提到质谱时，实际上不是一个，而是数十个平台。

图表 1 质谱系统构成

目前临床领域应用最为广泛的质谱类型为液相色谱质谱系统(LC-MS)，2021年全球临床质谱产量在2500台左右，LC-MS占了近80%，其中又数三重四级杆LC-MS最为常见。顾名思义，该类系统的质量分析器是三重四级杆。因具有优异的定量定性能力和相对适中的成本，三重四极杆LC-MS临床上广泛用于检测氨基酸、维生素、激素、脂肪酸和肽等几乎所有临床相关的小分子物质。其进样系统一般为液相色谱，也有部分应用（如新生儿遗传代谢病筛查，以下简称新筛），甚至无需色谱分离，直接液相传输进样。该类系统一般配置电子倍增检测器。离子源最常用的为电喷雾电离（ESI）源，也有部分项目（如25-羟基维生素D）使用大气压化学电离（APCI）源分析更优。

二、成长期——极其有限的刚需产品

质谱在国内的体外诊断领域刚刚进入成长期，依然是相对较新的技术平台。当然任何新平台能否进入成熟期，都取决于是否有为能为市场带来足够增长的新项目。像新冠单一检测项目就给整个PCR行业的仪器带来近200%的增长（29亿至86亿），试剂带来134%的增长（47亿至110亿），极大地加速了临床PCR技术走向成熟期。

图表 2 中国IVD产业技术生命周期（2019年）

讨论临床质谱的新项目方向前，需要了解清楚临床质谱IVD的现状。对于IVD甚至绝大多数领域，大家习惯首先看美国。质谱IVD的开拓者是美国的珀金埃尔默公司（Perkinelmer, PE），早在2002年，PE就注册了第一个质谱试剂盒用于苯丙酮尿症的筛查，随后的十几年，PE持续布局完善的新筛试剂和仪器产品种类，并陆续将FDA获批产品引入中国，对国内临床质谱的发展起到了导入和促进的作用。除了PE的新筛产品线，FDA至今仅批准了AB SCIEX公司的25-羟基维生素D质谱试剂盒。

图表 3 FDA和NMPA质谱试剂产品获批情况

国产的第一个质谱IVD产品在2016年获批，截止到2020年已有20多个试剂盒获批，无论种类和数量都远超FDA。很明显，除了新筛类，大部分NMPA注册的质谱试剂都未能获得市场认可。主要有以下两方面的原因:

1.质谱产品指标多来源于成熟的免疫生化项目，然而质谱平台的检验复杂度高，难以与其他平台的同类产品竞争。尤其是单一指标产品，比如同型半胱氨酸试剂盒，NMPA已经批准了近200个生化同类产品，生化平台基本实现全自动，检测稳定、准确且成本较低，质谱产品几乎无任何竞争优势，很难实现替代。皮质醇、肝胆酸等质谱类产品也面临类似的情况。

2.报证产品大多未符合市场需求，凸显了国内临床质谱IVD公司产品策略在起步和探索阶段。

质谱现有商品化最成功的产品依然是新筛类试剂盒，因为其刚需且不可替代。每年全国有数百万次质谱新筛检测。质谱产品可一次检测数十种代谢标志物和对应疾病，最大程度地突出了质谱的特异性和选择性高的平台优势，同时其相对较低的价格和极高的通量，使其他方法学平台很难与其竞争。其他上市产品，比如脂溶和水溶维生素谱两个均是多指标试剂盒，且无同类竞争，但这类产品指标虽多，部分没有明确临床意义或多指标组合并未有明确的预期用途。

临床质谱如何发展，行业内的看法各异。2021年全年，质谱IVD领域融资超10亿元，从投资人的视角也是各有偏爱，这可能因为临床质谱仍然是新赛道，有足够的想象空间。

表 1 临床质谱企业2021年融资情况

三、临床质谱方向——开发新项目

笔者认为，质谱IVD发展的主要限制在于依然缺乏具有社会经济效益的刚需高频的好产品。如果有10个新筛类似的质谱试剂，每年中国就会有20亿左右的质谱试剂基础市场规模。那么新项目潜在的方向在哪里？笔者认为首先要利用质谱多指标优势，聚焦刚需高频应用场景，将现有标志物重新组合进行产品设计开发。比如国内现有的水溶性和脂溶性维生素谱，是根据物质的性质不同，做成了两个IVD产品。假如能针对孕产妇现有的检验项目如维生素D，B9，A、E和B12等，设计开发一款诊断孕期营养评估的质谱试剂盒，一份样本同时精准检测多指标，既减轻了孕产妇的多管抽血负担，又兼具成本优势，让患者、临床和检验科同时获益，这将是临床质谱产品设计开发的一个新方向。

此外，在全新项目的开拓上，国外公司瞄准重大疾病领域，走在了我们前面。比如C₂N diagnostics的PrecivityAD™产品，利用LC-MS检测多个阿兹海默相关标志物，相关产品早在2019年就获得FDA突破性医疗器械认定，并于2020年正式开展LDT检测服务。还有NanoPin的针对结核检测的TB产品，心血管领域的Zora的CERT产品，糖尿病领域的Metabolon的Quatose IGT和IR产品等等。从下图不难看出，2016年全球死亡人数最高的十大原因领域，质谱仅在新生儿疾病有成功应用，质谱在心血管、肿瘤、呼吸道、糖尿病和痴呆领域国外开始有应用开出现，拥有足够的潜在市场空间。

图表 4 全球前10大死亡原因（2016年）

国内一些创新型公司也在开发临床质谱全新产品以开拓增量市场，利用质谱兼具科研和临床的平台性质的优势，针对重大疾病，从头开发标志物进行临床转化。代表性企业有迈维代谢、帕诺米克、中精普康、西湖欧米等公司。全新标志物开发和产品转化需要强大的临床资源，科研、LDT推广、IVD转化能力和持续的资金支持，高风险和高收益并存。比如迈维代谢的肺癌和肠癌产品，仅标志物开发和验证阶段就历时5年，从LDT到IVD阶段仍至少需要数年的周期。

临床质谱新产品的开发也需要即时评估其他新平台的竞争。除质谱，近年来快速发展的单分子免疫平台也具有多指标和高灵敏度的特点，且自动化程度高。在阿兹海默领域，Qanterix基于Simoa平台开发的产品（但该产品为单指标）也于2021年获得FDA突破性医疗器械认定。

四、打开新思维——ToB到ToC

在医保控费的大趋势下，不管是集采还是DRG/DIP付费政策，对于质谱创新项目的商品化和行业成长都是非常不友好的。最理想情况下，临床质谱行业未来5-10年也仅数十亿的市场规模，缺乏足够的想象空间。除了医保和保险，医疗检测另一个大的支付群体是消费者本人。质谱多指标和灵敏的特点，对样本要求微量，相对于其他平台，具有相当大的ToC检测平台优势和市场潜力。比如ZRT lab开展的唾液激素检测产品，已在美国多个网络平台面向消费者销售检测服务。

临检ToC最大的限制是样本采集要求要简易和微量，美国Neoteryx开发的基于体积吸收微量采样（VAMS）技术的装置Mitra，可定量采集指尖血，相对于干血斑，该装置采样定量更准确，样本量更大（最大50微升），快速干燥，方便保存运输，并且适用于自动化提取。结合此类简易定量采血装置，对于维生素和激素谱等产品，针对老弱病残幼和偏远地区等人群，居家采样，远程精准检测和报告，质谱IVD具有非常大的技术优势和百亿级的消费市场潜在空间。

图表 5 Neoteryx公司的Mitra干血采样及配套前处理载具装置

五、走向临床的最后一公里——自动化和标准化

临床质谱检验最常听到的问题是自动化程度低，放在最后一部分讨论的原因是，在明确项目的前提下，自动化其实不是问题。核酸检测的前处理并不比质谱简单，针对新冠需求，日检测上万例的全自动平台，几天内就能整合出来。甚至，岛津和赛默飞也都推出过全自动的临床质谱平台。然而，质谱LDT现有项目成百上千种，针对不同物质和项目有蛋白沉淀、液液萃取、固相萃取法、免疫磁珠法、板式SPE和在线SPE等多种前处理方式。不明确项目和需求去讨论如何实现临床质谱自动化，是很难有答案的，拿出方案也不见得是客户想要的。

基于物质性质差异和质谱目前的所能达到性能水平（灵敏度和分辨率），目前还没有一种自动化前处理方案能通用于所有质谱检测项目。在此之前，是否有其他方向让质谱检验更简单。目前企业大都参照已有LDT检测流程进行试剂盒开发，并未发挥企业在产品设计和工艺开发方面的应有优势，去解决检验复杂的问题，为用户带来比LDT压倒性的使用体验。比如可以考虑的一个方向——试剂组分的预装。现在质谱IVD多是基于板式批处理，如果解决工艺问题，试剂盒的内标、校准品和质控品提前预装，将大大减少质谱检验过程中手工分液或自动化处理的步骤，让质谱检验更加的easy-to-use。除了产品设计方面，质谱IVD企业还应考虑，如何能把检验各环节做到标准化，除了前处理，流动相和色谱柱等如何做到标准通用。只有实现项目检验可自由切换，不需要人工介入，才有可能讨论临床质谱的终极形态——随机全自动。

图表 6 质谱板式批处理常见布板方式

总之，在解决质谱检验标准化和平台高成本之前，板式批处理依然是质谱IVD的最优解和自动化的方向。而面向用户需求，投入科学和技术的创新，聚焦新产品开发和推广，在这条没有捷径的路上，质谱IVD企业还将长期坚持和探索。