检验与临床丨胆红素检查的临床思路

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今天我们一起来看胆红素。

【概述】

胆红素是胆汁的重要成分之一,血清总胆红素（TBIL）为间接胆红素(IBIL)和直接胆红素(DBIL)的总量。

1.胆红素的来源

胆红素是一种四吡咯色素,是各种含血红素蛋白的分解产物,其中大部分来自于衰老红细胞的血红蛋白,在脾、肝和骨髓内由血红蛋白降解而成,占胆红素总量的70%~80%。少部分来源于血红蛋白以外的肌红蛋白、细胞色素P450、过氧化物酶等的血红素辅基的分解。极小部分胆红素来源于造血过程中在骨髓部位破坏的未成熟红细胞。

2．胆红素的生成

红细胞被单核-巨噬细胞吞噬后数分钟内即被溶解。血红蛋白的珠蛋白分子释放进入蛋白代谢池,血红素在微粒体血红素氧合酶、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)细胞色素C还原酶及NADPH的作用下,形成胆绿素，再由胆绿素还原酶作用形成胆红素。胆红素能在内质网膜进行葡萄糖醛酸的酯化,整个过程在1～2min内就可完成。上述胆红素为间接胆红素(UCB,又称为非结合胆红素,IBIL),在循环血中与白蛋白结合转运。间接胆红素的两个侧链丙酸未离子化,故仅溶于脂溶剂中而不溶于水,具有脂溶性和极易透过细胞膜,是间接胆红素最突出的理化特性。

间接胆红素在体内积累过多会出现严重的毒性。由于它的亲脂性使它极易透过血脑屏障,进入脑细胞中,将一些神经核团染黄,从而干扰脑细胞的正常代谢与功能,引起胆红素脑病(核黄疸),产生极其严重的后果。在新生儿血浆内，如果非结合胆红素过高，可进入脑组织,发生不可逆的胆红素脑病（核黄疸)。而结合胆红素即使在血浆中浓度很高,也不进入脑组织。

3.胆红素在血浆中的运输

游离胆红素(非结合胆红素)不溶于水,通过与血浆白蛋白结合，运载至肝脏。白蛋白与胆红素结合不仅作为运输载体,还可阻止胆红素透过细胞,保护免受胆红素的细胞毒作用。胆红素与白蛋白结合牢固,不会排泄至尿中。正常血浆白蛋白分子浓度平均为600umol/L(500～700umol/L),远超过正常胆红素分子浓度(3~17umol/L)。当血清胆红素浓度超过白蛋白浓度时,两者结合不牢固。只要血浆pH少许变动或白蛋白浓度降低,胆红素就被置换而释出,即使量很小,也可通过血-脑屏障和肝窦的肝细胞膜等,对组织造成损伤。这在新生儿黄疸中很重要。一些阴离子物质,如横胺药、非类固醇类抗炎药、胆道造影剂、游离脂肪酸等,与白蛋白竞争结合胆红素,使胆红素与白蛋白分开而游离出来,透过血-脑屏障和脑细胞膜,进入脑组织,导致脑损害,如核黄疸。在有明显胆汁淤积的病理状态下,结合胆红素仍可与血浆蛋白结合,未结合部分很少,由于其水溶性高,可从肾小球滤过,进入尿液。

4．胆红素在肝内的代谢过程

胆红素在肝内的代谢过程包括肝细胞对血液内胆红素的摄取、结合胆红素的形成、结合胆红素从肝细胞排泄入胆道,这是三个互相衔接的过程，其中任何一个过程发生障碍都可使胆红素积聚于血液内而出现黄疸。

(1)肝细胞对胆红素的摄取:

与白蛋白结合的胆红素,穿越肝窦内皮细胞的窗孔和内皮细胞之间的空隙,直接与肝细胞表面接触。肝细胞膜为类脂膜,可能依赖特殊的转运机制将胆红素摄入肝细胞内。有证据表明肝细胞膜有一种阴离子转运体作为载体,可能为有机阴离子转运体(OATP)。另一方面,胆红素与肝细胞膜的磷脂层接触后,通过一种翻转机制,将胆红素从白蛋白结合中释出,快速进入细胞内,然后与细胞内的Y和Z载体蛋白(Y和Z蛋白)结合,将胆红素运载至滑面内质网,在酶作用下,很快形成结合胆红素。Y蛋白又称配体蛋白，是一种碱性蛋白,由2个多肽亚单位Ya和 Yc构成,相对分子质量分别为22×10^3和 27×10^3,约占肝细胞中胞质液蛋白总量的5%,对胆红素的结合能力比Z蛋白强。它具有谷胱甘肽疏基转移酶(GSTs)的活力,与其他有机阴离子,固醇类、磺溴酞钠和某些致癌物质也有结合力,其酶的活性参与谷胱甘肽的生物转化作用。新生儿出生后,肝内Y蛋白含量低下,7周后才达到成人水平。胆红素一旦与Y蛋白结合后,就不能返回越出细胞膜。Z蛋白是一种酸性蛋白,是一种脂肪酸结合蛋白(FABP),它与胆红素的亲和力较弱,而是优先结合游离脂肪酸，在胆红素摄取中的重要性次于Y蛋白。

(2)结合胆红素(直接胆红素)的形成：

间接胆红素在肝脏被肝细胞摄取,肝细胞将摄取的胆红素在滑面内质网(肝微粒体处)，通过一系列酶反应,形成结合胆红素{胆红素单葡萄糖醛酸酯(BMGA)和双葡萄糖醛酸酯(BDGA)},这是使胆红素能够从胆汁排泄的一个必不可缺的过程。胆红素与Y蛋白或Z蛋白结合的复合物运至内质网,由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)提供葡萄糖醛酸，在微粒体的胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(BUGT)作用下形成结合胆红素,即直接胆红素,结合胆红素能溶于水，因此很容易通过胆汁从肠道排泄。它不能透过类脂膜,从而不会在肠黏膜处吸收，而有利于从粪便排泄。同时也不透过血-脑屏障和脑细胞膜，从而不会造成脑细胞的损害。结合胆红素可被肾小球滤过。

(3)肝细胞对胆红素的排泄：

肝细胞将结合胆红素通过毛细胆管排入胆汁内是一种克服浓度梯度差耗能（ATP)的主动分泌作用。在毛细胆管膜上有多种特异有机阴离子转运体(MOAT),亦称多耐药相关蛋白(MRP2),可将胆红素和其他有机阴离子(胆汁酸除外)主动排出。

5、胆红素的肠肝循环：

直接胆红素随胆汁进入肠腔后,被肠道细菌作用还原成尿胆原,大部分随粪便排出,少部分经门静脉回肝,其大部分被肝细胞摄取再转变为直接胆红素并再排人肠腔(此即胆红素的肠肝循环),另一部分从门静脉入体循环,进入肾脏,随尿排出。胆红素代谢途径见图:

【临床思路】