T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (TIM-3) T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋
概述
T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白( T cell immunoglobulin domain and mucin domain,TIM)-3在免疫细胞和肿瘤微环境中高表达,不仅调控机体的免疫功能,还参与肿瘤的免疫逃逸和侵袭转移,与肿瘤临床分期和治疗转归密切相关,调控TIM3相应信号通路的生物学特征有助于激活T细胞的功能和活性,抑制肿瘤生长。
TIM3的重要配体及其作用途径
Galectin-9、HMGB1和 CEACAM1已被确认为TIM3的3种重要配体。
(1) Galectin-9结合在TIM-3的碳链端并且抑制Th1细胞的免疫作用。TIM3与 Galectin-9结合后下调转录因子T细胞表达的T盒(T-bet水平。此外 Galectin-9还可以减少干扰素(IFN)和白介素12(IL-12)的产生。人类TIM-3 Galectin-9通路的失调可引起自身慢性免疫性疾病,如多发性硬化症(MS)等。
(2)在肿瘤免疫微环境中,HMGB1与肿瘤浸润的DCs(树突状细胞)上的TIM-3相互作用,通过阻断To样受体3(TLR3)、TLR7、TLR9及细胞质中DNA和RNA相关的正常转运来抑制免疫反应,导致肿瘤的免疫逃逸,减弱DNA预防治疗及化疗的效果。
(3) CEACAM1与TIM-3结合能抑制T细胞的活性,并且是慢性病毒感染或者肿瘤微环境中T细胞功能耗竭的一种标记。
大量的证据表明,TIM3参与包括肿瘤在内的多种疾病的发生和发展,并对疾病的免疫调节起关键作用。
TIM3与免疫细胞介导的肿瘤免疫耐受
1.TIM3与T细胞
TIM-3信号通路及其与TCR信号的耦合机制对T细胞功能的影响还有待探索,尚无统一定论。动物实验研究认为,TIM-3与Gal-9等配体结合可使结合在Tim-3细胞尾部的BAT3解离,TCR信号和CD28共刺激信号可激活非受体酪氨酸激酶Src家族成员Lck和Fyn信号分子,促进TIM-3胞内保守络氨酸残基的磷酸化,进而招募P85接头蛋白来促进磷脂酰肌醇-3-激酶的活化,从而促进TIM-3+T淋巴细胞的增殖和活化。TIM-3相关信号通路对免疫细胞的调节可能受到免疫细胞种类及其活化状态的影响。肺细胞癌患者T细胞高表达TIM-3与T细胞耗竭有关,抗体阻断TIM3/Gal-9信号通路后可逆转T细胞耗竭状态。与单独应用TIM3或PD-1单克隆抗体相比,TIM-3与PD-1单克隆抗体联合应用的抗肿瘤作用以及对T细胞功能恢复的作用明显增强,可能与肿瘤浸润性淋巴细胞共表达PD-1、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、TIM-3等抑制分子,且其联合阻断可有效恢复机体的抗肿瘤免疫功能有关
2.TIM3与NK细胞
肿瘤患者外周血和肿瘤微环境浸润的NK细胞高表达TIM-3,几乎所有的成熟CD56dimCD16+NK细胞均表达Tim-3,细胞因子IL-12、IL-15和(或IL-18可诱导未成熟的CD56rightCD16-NK表达Tim-3,在肿瘤浸润淋巴细胞中,NK细胞表达TIM3的比例最高,故认为TIM3是NK细胞成熟和活化的标识。NK细胞中的TIM-3与Ga-9结合后,胞内酪氨酸残基尾部发生磷酸化,BAT3发生解离,可招募Src激酶成员Fyn到胞内同一结合位点,从而抑制Fyn信号对细胞增殖和活化的刺激,导致NK细胞耗竭。但目前TIM3对NK细胞功能的调节作用仍存在争议。阻断感染乙型肝炎病毒等慢性感染者的TIM-3,NK细胞毒性和γ千扰素的分泌能力增强。TIM-3在黑色素瘤患者NK细胞中的表达也增加,但采用单克隆抗体阻断TIM3后,NK细胞呈耗竭状态,且分泌γ干扰素的能力降低。因此,NK细胞上TIM-3的功能尚有待进一步研究。
3.TIM3与TAMs
肿瘤微环境中可见大量的TIM3+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)浸润,TAMs的浸润程度、极化状态以及TIM-3的表达量均与肿瘤的发生和侵袭转移相关。TAMs衍生的IL-6可活化JAK激酶2/信号转导及转录激活因子(STAT)3信号,活化的STAT3转录抑制肿瘤抑制因子miR-506-3p(调控FoxQ1的关键微RNA),导致FoxQ1表达增加,进而促进募集巨噬细胞的趋化因子增加,使更多TAMs聚集在肿瘤微环境中,促进肿瘤的侵袭和转移,通过阻断CC趋化因子配体2或IL-6可破坏以上恶性循环,减少巨噬细胞聚。可见,肿瘤微环境中巨噬细胞和肿瘤细胞的STAT3/miR-506-3p/FoxQ1/CC趋化因子配体2信号轴有望成为肿瘤治疗及其免疫调控的关键靶标。
4.TIM3与 MDSCs
在肿瘤微环境中,髓源抑制性细胞( MDSCs)产生的精氨酸酶1、一氧化氮合酶和活性氧类等有显著的免疫抑制作用,并与肿瘤发展和患者预后密切相关。对胃癌患者的研究证实,MDSCs上Tim-3的表达水平与肿瘤转移及其临床分期相关。
T细胞上Tim-3基因受CD2启动子的驱动而呈过表达,可进步诱导粒细胞样 MDSCs的产生,并参与肿瘤预后和转归。对白血病的研究发现,T细胞表达的Tim-3可诱导 MDSCs扩增,促进 MDSCs分化为TAMs,而TAMs可通过细胞外基质重构、血管生成和淋巴管生成来促进肿瘤干细胞的增殖和存活。可见,在肿瘤微环境中,Tim-3可通过与TAMs和MDSCs协同作用介导肿瘤的免疫逃逸。