心率变异性与压力反射敏感性

最初提出缺乏呼吸性心律不齐可能具有临床意义的文献发表于二十多年前。此后，人们对有关心脏节律的自律性规律、调节作用以及心动周期的生理性变异等课题进行了广泛的研究。目前，心率变异性（heart rate variability，HRV）以及压力反射敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）被确立为评估心脏自主状态的工具。

一、心率变异性的测定

尽管心率变异性一词意味着被测定的是心率的变异性，在大多数情况下研究的是每个心动周期的变异性。由于心率与心动周期之间为非线性的倒数关系，一些从心动周期衍生出的复杂的HRV测定值（例如频谱组成部分的比例）与从心率采样衍生出的测定值并不平行。本文中的HRV仅指心动周期的变异性。

1. 心电图处理

通过测定每一个RR间期，就可以根据任何一份记录时间足够长的心电图（ECG）来评估HRV。但是，①心电图的信号-噪声比应当达到能够确切地识别全部QRS波群的要求；②对心电图信号的数字采样必须规则并且足够稳定从而能够确定每个QRS波群的基点；③应当对全部QRS波群的形态及节律特点进行分类，从而能够区分窦性节律与其它起源的搏动；④只对正常窦性节律下的心搏RR间期（也称为正常-正常或NN间期）进行分析。可以通过许多不同的方法对NN间期序列进行分析。对于评价HRV来说，通常以时域（time-domain）、频域（frequency-domain）以及非线性方法最为常用。

2. 时域方法

时域方法是将NN间期序列作为一组无序的间期（或间期对）并采用不同的方法来表示这类数据的方差（variance）。已经有大量方法被推荐用来评价NN间期数据的方差及其替代参数。因为这些方法中有许多结果实际上是等同的，被选择的只有那些已经被推荐为“金标准”的时域方法。包括三种以标准差（standard deviation）公式为基础的统计学方法，并且用时间单位来表示其结果。

SDNN测算的是全部NN间期的标准差；SDANN是将原始ECG进行分段（每段之间相互没有交叉重叠），然后计算出所有各段平均NN间期的标准差（尽管可以考虑不同的时间分段方法，目前的标准方法是以5min进行分段计算的）；RMSSD计算的是相邻的NN间期差值的均方根（即相邻NN间期之间的差值的标准差的替代参数）。RMSSD实际上与通常所应用的pNN50等同，后者是指与其前紧邻的NN间期差值大于50ms的NN间期个数所占的比例。尽管SDNN和RMSSD方法可以用于任何实际记录的ECG，SDANN方法通常仅被用于长时间（如24h）的ECG记录。然而，ECG记录的时间长度是HRV的重要决定因素。随着ECG记录时间的增加，SDNN和RMSSD值增加（SDANN也同样）。根据记录时间长度不同的ECG计算出的HRV之间不应进行比较。

统计学方法对NN间期数据质量的依赖非常强。ECG记录时间较短时，获取高质量的NN间期数据并不难，这种情况下可以通过人工观察来验证对每次搏动的自动分析。但是，对于如何保证从长时间记录的ECG中获取高质量的NN间期序列，常常还是存在着疑问。当对这样的长时间记录仅是偶尔进行分析时，通过统计学HRV方法提供的数值其实质上往往并不正确。

为了克服这个困难，人们提出采用几何学的方法来评价HRV。这些方法利用NN间期序列构建一个几何图形并通过一个参数或图形的形状来表示HRV。由于错误的NN间期序列通常会落在几何图形的轮廓之外，它们可以被轻易剔除。HRV三角指数（triangular index）在这方面的经验最丰富。HRV三角指数构建了全部NN间期的样本密度直方图，并根据计算NN间期的总数（即直方图的“面积”）与间期的众数时间（modal duration）的数目（即直方图的“高度”）之间的比值来估算基线宽度（为NN间期标准差的一个替代参数）。这种方法对于构建直方图的横坐标时间单位的依赖非常强。当采用的时间单位为1/128s （≈7.8ms）时，与通常的模拟型Holter设备所采用的采样率一致，并且用于编辑适当的NN间期序列时，此方法获得的结果与SDNN的一致性相当好（HRV三角指数的1个单位=SDNN的2.5ms）。

3. 频域方法

功率频谱密度分析可以提供功率（即方差）作为一个频率的函数是如何分布的基本信息。与采用的方法无关，能够获取的只有一个确定的信号真实频谱密度。

用于计算功率频谱密度的方法总体上可以分为非参数法（nonparametric）和参数法（parametric）两类。绝大多数情况下，两种方法的结果类似。非参数法的优点是应用的算法简单（多数采用快速傅立叶转换）并且处理速度快；参数法的优点是频谱成分更加光滑并能够不受预选频率带的约束而被识别，利用对低频和高频功率成分的自动计算使频谱后-处理简便，容易识别每一种成分的中心频率，假定信号保持稳定时即使样本数目少也能准确评估功率频谱密度。参数法的基本缺点是需要检验所选择的模型及其命令是否适宜。

根据2min以上的短时记录所计算出的频谱可以识别出三种主要的频谱成分。它们分别为极低频（very-low-frequency，VLF）成分（<0.04Hz）、低频（low-frequency，LF）成分（0.04～0.15Hz）和高频（high-frequency，HF）成分（0. 15～0. 4Hz）。功率的分布以及LF和HF成分的中心频率不是固定的，但是其变化与心脏周期中的自主调节改变有关。没有共同的特性并且受到基线算法或趋势消除影响的非和谐成分，通常被认为是VLF的主要构成成分。因而利用短时记录所评估得出的VLF成分令人置疑。VLF、LF以及HF功率成分通常用功率的绝对值（ms²）进行计量。LF和HF成分也可以用标化单位（normalized units）进行计量，其代表每种功率与总功率减去VLF成分的差值之比的相对值。推荐采用标化单位表示LF和HF成分是为了强调自主神经系统两个分支的平衡行为。这种标准化也倾向于最大限度地减少总功率值的变化对LF和HF数值的影响。

谱分析也被用于分析完整的24h内的NN间期序列。其结果在VLF、LF及HF成分的基础上还包括超低频（ultra-low-frequency，ULF）成分（<0.0033Hz）。也可以通过绘制对数-对数比例坐标图，使频谱数值拟合线性规律以评估24h频谱的斜率。对于长程记录而言，必须认真考虑信号的稳定性问题。如果在记录的整个过程中负责心脏周期性调节机制按照某种频率始终不变，可以利用HRV中相应的频率成分来测定这些调节功能。如果调节是不稳定的，对于频率分析结果的解释就不好定义了。特别是，影响LF和HF功率成分的心脏周期性调节的生理学机制在24h内不能被认为是稳定的。因而，根据整个24h记录进行的谱分析与根据在24h基础上平均计算的较短片段所获得的频谱结果一样，提供的是引起LF和HF成分变化的平均调节作用。这样的平均值使本来可以通过更短的时间记录能够得到的关于RR间期自动调节的详细信息变得模糊不清。

一般而论，HRV的频谱成分提供了对自主神经调节程度的测量方法，但不是测量自主神经张力水平。特别是调节的平均值并不代表神经张力的平均水平。

4. 非线性分析

在HRV的起源中必然包含着非线性现象。它们是由血流动力学、电生理学以及体液变化之间复杂的相互作用所决定，同样也受到自主神经和中枢神经系统的调节。傅立叶谱分析的1/f计算法、H等级指数以及粗粒化谱分析已经被用来测量非线性HRV特性的参数。庞加莱截面（Poincaré sections）、低维吸引子散点图（low-dimension attractor plots）、奇异值分解（singular value decomposition）以及吸引子轨迹（attractor trajectories）也被推荐用于进行描述。其它被用来定量描述数据的有D₂关联维数、Lyapunov指数、Kolmogorov熵等。

庞加莱散点图（Poincaré plots，—译者注：又称洛伦兹散点图Lorenz plots），它是反映相邻NN间期对的坐标关系的点图，由于推测它可能简化对于这些散点的分类而在一些临床研究人员中引起一定程度的关注。一部分作者提议根据散点呈现的“鱼雷状”或“雪茄状”与“彗星状”及“蝴蝶状”的图形种类进行分类。然而，这种分类方法的主观性比较高，并且从未经过真正的前瞻性盲法研究证实。因此，在实践中庞加莱散点图主要用于评价 NN间期序列的质量。这些散点图通常可以使坏点和干扰显示得很清楚

5. 心率变异性分析的最佳方式

由于被分析的ECG的记录时间长短以及在何种条件下获得的记录等缘故，HRV的评估特别需要标准化。时域方法可供测量的数值的数目随着记录的时间而增加，而生理学与LF及HF频谱间的关联依赖于基础自主神经调节的稳定性。因此两种主要方案可以说是泾渭分明。

心脏自主神经状态的生理学研究细节最好通过对较短时间（5min更为适宜）的谱分析进行，并在稳定状态下记录ECG，即调节心率的生理过程应当保持在一种平稳的状态。相反，对周围环境的自主“应答性”的最佳评估是以标称为24h的ECG记录为基础的，通常规定至少包含18h可以进行分析的白天和夜晚ECG。这些长时间的记录应当通过时域和/或非线性方法被更好地分析。尽管通过长时间ECG记录所获得的NN间期序列也可以利用频域方法进行处理，但其内在的调节机制并不能在长时间段内保持稳定不变。

两种情形下记录的条件都会明显地影响心率调节机制，并且因此应当对其认真加以控制和/或监测。例如，将卧位和立位混杂的情况下得到的短程记录中HRV频谱成分进行比较就是不恰当的。同样，将住院患者与那些行动完全自由的个体的24h HRV测量值进行比较也是不恰当的。

二、压力反射敏感性的评估

压力反射（Baroreflex）是指心动周期对血压变化的适应性。与HRV评估相比而言，不同的BRS测定研究在标准化方面稍微逊色些，其通常使用不同的技术。在各种情况下，都必须精确地同步测量逐次心脏搏动时的窦性心律RR间期和血压（收缩压、舒张压和/或脉压）。

1. 药物激发试验法

可以在血压变化被激发的短暂时间内测定BRS。尽管通常会采用药物（如苯福林）进行此类激发试验，也可以通过完全的无创性方法达到特定的血压变化（例如Valsalva手法）。根据同步记录的RR间期与血压结果，BRS可表示为RR间期与血压值相关性回归曲线的斜率。回归曲线越陡峭提示心率的压力反射调节越强，因而，回归曲线的斜率越大压力反射越强（图2）。正常人在静脉给予25～100mg苯福林后收缩压可以增强20mmHg以上，而血压每增加1mmHg时RR间期将延长10ms以上。

有趣的是，RR间期对血压增加和血压降低的反应并不对称，相应根据这样的激发方法所测定的BRS值本质上就不同。

2. 颈部气室（Neck Chamber）法

颈部气室装置可以通过在颈部局部增加气体压力或抽吸气体而使颈动脉压力感受器激活和/或失活。增加颈部周围压力可使压力感受器感知为动脉压力降低，进而刺激血压增高。由于临床实践中的各种原因，颈部气室抽吸是一种更为理想的刺激方法，因为这样可能使患者更容易接受。

尽管有可能在颈部进行抽吸时对血压和RR间期进行同步谱分析，更常采用在几次重复给予负压过程中延长最大的RR间期进行BRS量化分析。反应的强度高度依赖于对不同个体进行抽吸的时间及重复的频率，在每个研究中这些都必须进行标准化。已被报道的方案各不相同，抽吸压从5mmHg到40mmHg，时间则从单个心搏到10s不一。

3. 频谱相关性（Spectral Coherence）分析法

压力反射不仅对血压的突然变化发生反应，并且更主要的是对动脉收缩压的生理性改变进行反应。因此，动脉压与RR间期的自主性波动也可以被用来评价BRS。

对同步记录的自主RR间期和收缩压变化进行简单分析的结果与按“标准”激发方法进行的BRS测定大致相似。在全身血压下降或升高过程中识别三个以上心脏搏动序列，并且测量相应的RR间期变化，利用RR间期/血压关系的回归曲线的斜率即可反映BRS。

通常情况下利用同步记录的RR间期与血压调节的功率频谱来表示RR间期调节对于血压变化的依赖性。这个技术与评价HRV的频谱成分所采用的技术非常相似，并且在LF频率带范围内评估频谱之间的一致性，而很少在HF频率带范围内进行评估。尽管已经反复有报告指出不同组患者之间存在差异，重复性差而又缺乏标准化条件（例如呼吸频率）是此项技术的主要问题之一。记录条件的差异对于结果的影响非常大。

4. 心率震荡法

压力反射调节似乎是心率震荡（Heart Rate Turbulence，HRT）产生的原因。HRT是在单个室性异位搏动之后出现特殊的RR间期调节的一种现象。特别是，在保持着心脏自主调节的患者中，每个室性早搏都跟随着RR间期明显缩短（异位搏动之后的最初2～4个心动周期）和随后的RR间期逐渐延长（异位搏动之后的5～20个心动周期）。最初的RR间期缩短被描述为“震荡开始”（Turbulence onset），它将异位搏动后的最早2个RR间期与异位搏动前的RR间期联系起来。随后的心率逐渐缩短则用“震荡斜率”（Turbulence slope）进行测量，后者指RR间期与从异位搏动后的最初20个心动周期的顺序号之间最陡峭的阳性回归曲线。

这似乎是心室对于异位搏动导致的短暂动脉压下降所做出的代偿性行动，随后跟随着反射性血压升高，而这些改变先于RR间期变化。因此，HRT现象似乎应归因于内源性“激发”的压力反射。有趣的是，一项大型的同时调查HTR及压力反射激发的血管活动（采用苯福林方法）的研究显示无论采用任何有意义的方法BRS与震荡斜率之间都不具有相关性。

三、心率变异性的生理学解释

1. 短程记录

迷走神经的传入刺激导致迷走传出活动的反射性激活，并抑制交感神经传出活动。相反的反射由对交感神经传入活动刺激所介导。传出的迷走神经活动同样看似处于心脏传入交感神经活动的“张力性”限制内。直接传出到窦房结的交感及迷走神经活动的特征为冲动的释放与每一次心动周期之间具有极大程度的同步性，这可以通过中枢及外周振荡器进行调节。这些振荡器在传出神经的冲动释放中产生的节律性波动，表现为RR间期的短期和长期振荡。

正如对像电学刺激迷走神经、毒蕈碱受体阻滞剂及迷走神经切除等临床及实验的自主神经检查操作中所观察到的那样，迷走神经的传出活动是产生HF成分的主要贡献者。对LF成分的解释更具有争议性，一部分人认为它是交感神经调节的标志（特别是在用标化单位表示时），而许多其他学者则认为它是对交感和迷走共同作用的综合性测量。

LF和HF成分，可以在不同条件下增加。在健康人进行90°倾斜、站立、精神应激，以及清醒犬在中度运动、中度低血压、体力活动以及闭塞一支冠状动脉或颈动脉的过程中出现LF成分的增加（用标化单位表示）。相反，由控制呼吸、面部冷刺激以及旋转刺激等引起HF成分的增加。

2. 长程记录

对24h记录中较短节段进行的谱分析显示，正常个体的标化LF和标化HF表现为一种生物学周期模式并且出现白天LF值较高而夜间HF值较高的交替性波动。当采用整个24h的单个频谱或取平均数后较短节段的频谱分析则观察不到这些模式。在长程记录中，HF和LF成分大约仅占到总功率的5%左右。尽管ULF和VLF成分约占总功率的其余95%，似乎这些成分并不代表真正与特殊调节机制有关的谐波成分。确切地说，它们表现的可能是LF和HF成分在较长记录时间内的动态变化，是对由于环境变化而需要进行改变的反应。同时，一些刺激和环境条件可能会作用于VLF的节律，包括出血、主动脉缩窄、酸中毒、血管活动药物以及窒息等。但是，操纵VLF的直接调节机制的生理学细节尚不清楚。

尽管缺乏详尽的生理学解释，这种对24h HRV的整体测量方法的确提供了测量心脏对环境刺激做出自主性反应的敏感途径，因此，这些测量能够反映心脏能够适应标准的生理需求而进行自主神经调节的能力。

四、临床应用

对HRV和BRS的评价已经被引入形形色色的临床研究中。HRV和（或）BRS测量在医疗实践中的一个明确的优势已经被证明主要是进行心血管风险评价以及对神经病变的早期诊断。

1. 缺血性心脏病的风险

急性心肌梗死之后HRV降低，反映出交感张力性活动增强，使其对心率调节的能力饱和，交感神经活动占主导地位增加了心脏电活动的不稳定性。

大规模的随访数据库反复证实24h HRV降低是心梗后死亡风险的强预测因子。HRV降低的预测能力看似独立于人口统计学、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、左室射血分数以室性异位活动等。HRV降低不仅能够预报心肌梗死后心脏事件的总死亡率，而且能够识别持续性症状性室性心动过速的患者。实际上，已经证明HRV降低作为猝死和症状性室性心动过速的预测因子要优于左室射血分数。然而，HRV和射血分数在预测心肌梗死后由于各种原因导致患者死亡的效果方面表现一样好。这提示HRV是心律失常事件（心脏性猝死和室性心动过速）的一个强有力的预测因子，优于对非心律失常性死亡率的预测。根据近期研究成果，有一些专家普遍认为心肌梗死后患者的24h SDNN低于50～70ms或HRV三角指数小于20单位（NN间期以7.8ms为计量单位）为特别高危，尤其有其他风险因子并存时（图3）。最近，关于风险评估的研究集中在对长程记录的非线性分析。已有报道，采用这些指数进行风险评估的强度增大，并且不依赖于临床变化以及包括左室射血分数在内的其他风险因子。

BRS（苯福林评价法）也具有潜在的风险预测作用，而以HRV和BRS为基础的风险预测已显示出相互独立及附加性。此外，潜在风险评估（即导致更高相对风险与标准HRV或BRS指数获得的结果相比。 

HRV或BRS降低的预测准确性还是有保留意见的，但与其它风险预测因子相结合有可能对心梗后的高危患者进行有效分层。事实上，将不同风险预测因子结合起来似乎能够识别出患者是倾向死于心律失常事件还是非心律失常事件。心律失常性死亡主要与HRV降低和室性心律失常的连续发作有关联，而射血分数降低、室性异位搏动以及HRV降低则引起非心律失常性死亡。这与目前对于风险预测的病理生理学的理解是一致的。射血分数降低反映出现心力衰竭的倾向性，并且可能区分出发生非猝死性死亡的风险。另一方面，HRV降低意味着缺乏对室性心律失常的自主神经保护作用，因而也可以更有效地识别具有猝死或心律失常并发症的高危患者。

2. 心力衰竭

先前对慢性心力衰竭患者记录到的自主神经功能障碍的研究与心梗后所见到的副交感神经张力减低同时伴有肾上腺素能系统慢性激活及BRS受损相似。

NYHA心功能分极恶化的心力衰竭患者似乎都有明显的进行性HRV降低（无论是采用时域法分析还是频域法分析）。针对这种HRV随着心力衰竭的加重而进展变化的研究也发现采用不同方法测量的HRV与左室射血分数的降低具有强相关性。与此类似，人们还观察到氧耗量峰值（peak oxygen consumption）与HRV之间相关联。所有这些都提示心力衰竭时HRV降低主要是由于全身性的交感活动过度而不是主要由于迷走活动撤退所致。

几个研究显示HRV在预测慢性心力衰竭患者的总生存率方面具有独立价值。例如，24h SDNN低于100ms以及氧耗量峰值低于14ml/kg/min的患者预后特别差，1年内死亡率为37%。因此，对于中度到重度充血性心力衰竭患者来说，HRV具有重要的预后意义。与其它参数（如左室射血分数及氧耗量峰值）联合起来，可能对于识别需要考虑进行心脏移植的患者具有一定作用。

最近，已有关于HRT在充血性心力衰竭患者中的预测能力的报道。

3. 心血管外科手术

对于HRV的传统分析和非线性分析都已被应用于评估心血管外科手术后患者的自主神经调节功能。研究显示HRV降低与高龄及胰岛素依赖性糖尿病都是手术后住院时间延长（>7d）的独立预测因子。HRV的变化与冠状动脉搭桥后患者出现心肌缺血发作有关。

4. 糖尿病性神经病变

尽管在包括严重头部外伤及脑死亡、急性脑干卒中、格林巴利综合征及其它各种不同的神经异常中都进行过HRV研究，经验最多的还是对糖尿病性神经病变的研究。

作为糖尿病的一个并发症，自主神经病变的特征是早期而又广泛的交感及副交感小神经纤维的神经退行性变。糖尿病神经病变的临床表现与5年内大约死亡率为50%有关。因此，早期检测到亚临床的自主神经病变很重要，而对短程和（或）长程HRV的分析有助于监测神经病变已经被证实。

通过24h Holter记录计算出的HRV值比单纯的床旁检查（如Valsalva手法、直立试验以及深呼吸）更加敏感。绝大多数的经验来自于短程的时域法测量。在HRV异常与通过传统方法测定的自主神经病变程度之间存在强相关性。

短程频谱分析中，以下异常与神经病变有关：①各频谱带的功率下降，这是最常见的；②站立时LF成分不能增加，这反映了交感反应性受损或者是压力反射敏感性降低；③在LF/HF比例保持不变的情况下，总功率异常降低；以及④LF成分的中心频率左移。

神经病变严重时，静息仰卧的功率频谱经常显示各频谱成分的振幅极低，从而难以区分信号与噪声。这时需要给予诸如站立或倾斜等干预措施。