clonal selection theory克隆选择学说

概述

克隆选择学说是由澳大利亚免疫学家 Burnet提出的,内容包括在机体发育的早期,体內存在着无数针对不同抗原特异性的淋巴细胞克隆。同一个克隆的细胞均表达相同的特异性抗原受体,识别某一特定抗原表位。出生后淋巴细胞与相应抗原的相互作用,引起淋巴细胞的特异性活化和分化,此为克隆选择。分化后的所有效应细胞具有相同的特异性。

克隆选择学说产生历史

抗体形成的理论需要对当时已知现象做出合理性的解释:对抗原的特异性,对多种抗原的反应,第二次引入抗原导致的反应大于第一次,对自身的抗原有免疫耐受。抗体形成有直接模板学说、间接模板学说和选择学说。

在以上基础上,多年思考抗体形成机理的 Burnet提出了抗体形成的克隆选择学说。 Burnet长期研究病毒,但因参与调查疫苗事故而硏究免疫学,并观察到胚胎与免疫耐受的关系和第二次免疫反应大于第一次免疫反应的现象。很难用直接模板学说解释为什么第二次免疫反应大于第一次。Burnet持续认真思考免疫学理论,对Owen、 Jerne和Talmage的文章都很敏感,再版书的时候不断根据新的进展更新自己的理论。

1957年8月的一个周末, Burnet写下了抗体形成的克隆选择学说。他首先回顾了 Talmage对于抗体形成理论的三种分类:直接模板、间接模板和Jerne的选择学说。他指岀自己曾提出的区别自我和非我的“自我标记”想法,源于当时实在难以想象免疫系统怎么可能识别所有外来抗原,而这种想法现在看来是错误的。 Burnet认为体内已有自然抗体的多样性可以很好解决区别自我和非我的问题,Burnet在Talmage修饰的 Burnet学说,即细胞水平进行的自然学说之上,提出但不仅是细胞水平上的选择,而且是同种细胞的克隆(单克隆)水平上的选择导致了特异性抗体的产生。抗体生成细胞的表面含抗原结合位点,这些位点与同一细胞合成的抗体一致(它们识别同样的抗原)。这些细胞可以释放抗体,也可以增殖产生更多同样的细胞。抗原进入身体后,附着到含结合其位点的细胞上,刺激细胞增殖。能够识别抗原的细胞得到刺激而增殖,其后代可以分泌相应的可溶性抗体,从而产生免疫反应。第二次免疫时,因为已有增殖的细胞,所以反应大于第一次。

克隆选择学说与合成细胞组库

受到克隆选择学说的启发,结合抗体工程技术中的抗体库技术和合成生物学的基因回路编程提出了系统性的创新设计:仿生免疫系统。该系统的实现方法如下:首先按照抗体工程方法建立一定容量的抗体组库,将人工合成受体(CAR或者synNotch受体)的胞外识别结构域构建为抗体组库,即得到了人工合成受体组库。将人工合成受体组库转染工程化细胞(选用了T细胞及NK92细胞系),即得到了人工合成受体细胞组库。每个工程细胞均利用基因工程方法预先进行了基因回路的编程,使得当人工合成受体激活时,细胞内部可诱导性自杀基因 iCASP9的表达被编程化抑制。进一步提出,只要建立多样性足够大的抗体组库,并预先清除结合自身抗原(正常抗原)的抗体,最终得到的人工合成受体细胞组库就具有结合除了正常抗原外全部抗原的能力。将细胞组库施用于患者同时给予自杀基因的诱导剂,则可以发生:人工合成受体激活的细胞存活、扩增并发挥细胞杀伤作用;未激活的细胞在诱导剂存在下凋亡,即完成了细胞组库向疾病抗原方向的进化。当所有疾病抗原被清除,细胞由于没有抗原的激活也被清除。当疾病发生变化(如癌症复发,感染等)时,可再次施用人工合成细胞组库,完成类似的治疗过程。同时,收集存活的人工合成细胞进行生物信息学分析,可得到大量的疾病抗原信息。