文献阅读：表达神经内分泌标记的血管内皮源性肿瘤

2021/4/25

今天，读了一组有趣的文献。

1、Composite hemangioendothelioma with neuroendocrine marker expression: an aggressive variant.

摘要：血管内皮肿瘤中出现神经内分泌标记的异常表达是非常罕见的，目前仅见一篇报告了3例这样的病例。尽管最初的诊断是传统型血管肉瘤，我们对这组病例进行了进一步的观察，发现这组病例伴有复合型血管内皮肿瘤形态，复合有网状和上皮样血管内皮肿瘤的成分（见延伸阅读1）。因此，我们将这组病例重新诊断为复合型血管内皮瘤（composite hemangioendothelioma, CHE）——一种血管内皮瘤的罕见亚型。我们为了进一步研究这一类肿瘤，通过既往的诊断资料的搜索，共得11例具有血管内皮肿瘤形态且表达神经内分泌标记的肿瘤。我们对这组肿瘤进行了CD31、CD34、FLI-1、SYN、CHG、D2-40、ERG、上皮角蛋白（OSCAR）和CAMTA1免疫组化染色。我们对5例病例进行了全RNA测序。本组病例包含5例男性和6例女性，年龄范围为9~55岁（中位年龄47岁）。肿瘤可发生于浅表软组织（手腕、脚踝、头皮、臀部和脚部）和深部软组织（主动脉旁、C5椎体、肺静脉和肝脏）。所有肿瘤中均含有纤长或网格状的血管，内衬靴钉样肿瘤细胞；另有部分肿瘤细胞呈均匀一致的上皮样、实性生长、形似上皮样血管内皮瘤。在肿瘤中，常见由单排靴钉样血管内皮构成的血管瘤样区域。肿瘤细胞核分裂相一般<1/10HFP，在经典型血管肉瘤区域中可见坏死。免疫组化染色结果：CD31（10/10+）、FLI-1（10/10+）、ERG（9/9+）、CD34（5/10+）、D2-40（7/10+）、SYN（11/11+）、CHG（11/11+）、CD56（5/11+）、上皮角蛋白（0/11）和CAMTA1（0/6）。测序结果示1例PTBP1-MAML2基因融合和1例EPC1-PHC2基因融合；余肿瘤中未检测到基因融合。有8例病例进行了临床随访，其中1例局部复发，4例病例病灶转移播散至骨、肺、肝和脑。1例死于疾病。尽管本组所有病例的形态均为CHE，但与其他经典型CHE相比，表达神经内分泌标记的病例更多发生于深部软组织，在临床上呈侵袭性。

图1 CHE伴有神经内分泌标记的EHE（病例3）。

病灶小，边界清楚，位于主动脉旁（A，箭头所示）。

肿瘤的部分区域呈实性生长为主模式（B），内含小巢状排列、貌似神经内分泌肿瘤细胞的梭形~上皮样肿瘤细胞，染色质均一、稀疏，核仁不明显，无核分裂相和核多形性（C）。

另一区域中却含有纤长的分枝状血管，血管被肌样梭形细胞（D）和靴钉状的血管内皮细胞（E）。

肿瘤弥漫表达CD31（F）、ERG（G）和SYN（H）。分子检测显示PTBP1-MAML2基因融合，FISH检测到了MAML2基因断裂/重排、未检测到融合信号（I，未展示）。该例肿瘤转移至髂骨。

图2 椎骨原发的伴有神经内分泌标记表达的EHE，转移到肺（病例4）。

肿瘤细胞中见巢状、网格状区域（A）。高倍镜下，网状血管内衬靴钉样血管内皮细胞（B）。

另一方面，肿瘤还含后血管瘤样区域，这一区域内血管亦内衬靴钉样血管内皮细胞（C）。

CD31（D）和SYN（E）均弥漫阳性。

图3 踝部皮肤的伴有神经内分泌标记表达的EHE（病例3）。

这一肿瘤形态特异，由内衬靴钉样血管内皮细胞的扩张的血管腔和实性区域混合而成（A）。在另一区域内，肿瘤细胞实性巢团状分布，其旁邻近纤长的血管腔（B）。

由上皮样细胞构成的实性/粗结节状区域周边围绕有内衬靴钉样血管内皮细胞的纤长的血管（C）。高倍镜下，肿瘤细胞形态均一、上皮样，形似EHE；然而，肿瘤中并无黏液样背景（D）。

肿瘤细胞弥漫表达CD31（E）和SYN（F）。

图4 儿童手指部位的伴有神经内分泌标记表达的EHE（病例11）。

肿瘤含网格状成分和实性/巢团状成分，以网状血管区域为主（A）。高倍镜下，网状血管管腔内衬靴钉样血管内皮细胞，伴有明显的血管周纤维化（B）。

实性/巢团状区域内含短梭形~上皮样肿瘤细胞，其旁即为网状的血管（C）。

这一例肿瘤呈高度浸润性生长模式，可见神经束旁生长（D）。手术中，因手术切缘多处见肿瘤细胞，该患者行手指切除术。除了其他的血管内皮标记（未展示）。

这一例肿瘤D2-40弥漫强阳性，提示有淋巴管内皮细胞分化，病例中有70%区域表达D2-40（E）。SYN亦呈弥漫性表达（F）。

图5 面部表达神经内分泌标记的EHE（病例10）。

面部皮肤的长时间以来的血管畸形相关（A）。

血管管腔扩张，内衬靴钉样血管内皮细胞，其旁见上皮样肿瘤细胞构成的实性区域（B）。肿瘤中常见网状血管区域，并见深染的靴钉样血管内皮细胞实性生长、构成分枝状血管（C）。上皮样区域的肿瘤细胞内见胞浆空泡，这一点可在其他类型的上皮样血管内皮肿瘤中见到（D）。

肿瘤中可见血管瘤样区域，同样，血管腔内衬靴钉样血管内皮细胞（E）。

肿瘤细胞表达SYN（F）。

图6

Dabska型HE（A）和RHE（C）表达SYN（分别对应B和D）。这是对照组中唯二表达SYN的血管肿瘤。

2、Clinicopathologic Characterization of Epithelioid Hemangioendothelioma in a Series of 62 Cases: A Proposal of Risk Stratification and Identification of a Synaptophysin-positive Aggressive Subset.

摘要：上皮样血管内皮瘤（Epithelioid hemangioendothelioma, EHE）是一种罕见的血管内皮来源的肿瘤，这一肿瘤具有独特的组织学特点和基因融合类型。然而，EHE的临床表现呈异质性，各研究中EHE的预后和生存期不一致。在本研究中，我们回顾分析了62例了EHE的临床病理学特点，并且研究了这一组病例的CAMTA1/TFE3/WWTR1基因突变情况。本组病例中，CAMTA1突变亚型的有59例，TFE3突变亚型的有2例，WWTR1突变亚型（WWTR1-ACTL6A基因融合）的有1例。我们认为，在以下三点诊断要点中，满足两点即为非典型性EHE：①核分裂象多（＞1/2mm²）；②核级别高；③凝固性坏死；以此为标准，本组病例中有22例（35.5%）病例的形态呈非典型性EHE。我们的随访中位时长为34个月，18%的病例（11/61）死于疾病，五年生存率为78.8%。生存期与年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤个数和是否有多脏器累及等因素无关（延伸阅读2： https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/44506684）。然而，我们经过单因素和多因素分析发现，①肿瘤最长径＞30mm和②组织学不典型性，这两点与短生存期显著相关。因此，我们提出一种包括上述两项与预后显著相关因素的三级划分的危险因素评估体系——低风险（5年生存率100%）、中风险（五年生存率81.8%）和高风险（五年生存率16.9%），P＜0.001。本组病例中有4例（6.4%）表达突触素（synapophysin, SYN），这4例都在高风险组内，并且在临床上呈侵袭性。本研究明确的肿瘤最长径和组织学形态不典型是EHE的独立预后相关因素，应用这两项指标可以有效评估EHE的预后。并且，我们发现在EHE中，有一小部分病例出现SYN的异常表达，这一发现具有潜在的预后预测价值和诊断意义。

图1 典型性EHE（typical subtype）的CAMTA1突变亚型的组织学形态

A-C：上皮样肿瘤细胞在黏液纤维样间质中条束状排列，细胞核小、卵圆形，偶有核沟、核内假包涵体和不明显的核仁。部分肿瘤细胞内见空泡，表明EHE的原始细胞内血管腔形成。

D：肿瘤内可见玻璃样坏死。

图2 非典型性EHE（atypical subtype）的CAMTA1突变亚型的组织学形态

肿瘤细胞核肿胀，呈高级别核形态，核仁明显（A-C每一张图片中均可见明显的核分裂象）。

肿瘤内可见凝固性坏死（D）。

这一型肿瘤在诊断中难度较大，CAMTA1免疫组化染色阳性（E）和FISH检测CAMTA1重排阳性（F）有助于诊断。

图3 TFE3突变亚型的EHE

肿瘤呈EHE的特征性形态，肿瘤细胞巢状排列，细胞较大、上皮样，胞浆宽，可见局灶血管形成（A、B）。

TFE3染色呈弥漫强阳性细胞核着色（C），FISH检测结果示TFE3重排（D）。

图4 WWTR1突变亚型的EHE

肿瘤背景黏液样玻璃样变，肿瘤细胞条索状排列，呈上皮样（A），伴有高级别核形态和核分裂象增多等不典型EHE的特点（B）。肿瘤细胞原发于心脏，RNAseq检测到WWTR1-ACTL6A基因融合（延伸阅读3）。

图5 分级方法和生存分析

低风险（5年生存率100%）、中风险（五年生存率81.8%）和高风险（五年生存率16.9%），P＜0.001。

图6 不典型EHE的SYN表达

延伸阅读1：

Nayler SJ, et al. Composite hemangioendothelioma: A complex, low-grade vascular lesion mimicking angiosarcoma.

Fukunaga M, et al. Composite hemangioendothelioma: report of 5 cases including one with associated Maffucci syndrome.

形态：肿瘤边界浸润性，最主要的特点是，在低倍镜下，肿瘤形态变化多端，不同的病人、同一病人的不同病灶、同一病灶的不同区域，都有可能不同。（看到这句就觉得有点聊不下去了。。。）肿瘤由不同的成分融合而成，很少有单一形态的区域。构成成分可以是EHE、RHE、梭形细胞血管瘤、形似淋巴管瘤区域、形似高分化血管肉瘤的区域和形似血管畸形的区域等，但是，所有的肿瘤都没有血管内肿瘤成分。（图就不贴了，看文字就知道贴图没啥意思。）

还有一例（Fukunaga报道）伴有Kasabach-Merritt或 Maffffucci综合征。

延伸阅读2：

Rosenbaum E, et al. Prognostic stratifification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets.

上皮样血管内皮瘤临床/分子亚型的预后 MP文献阅读：上皮样血管内皮瘤临床/分子亚型的预后

延伸阅读3：

Albert J.H. Suurmeijer AJH, et al. Variant WWTR1 Gene Fusions in Epithelioid Hemangioendothelioma: A Genetic Subset Associated with Cardiac Involvement 

WWTR1位于3q25.1， ACTL6A位于3q26.33，MAML2位于11q21，红线为基因断裂位置，箭头方向为转录方向。WWTR1-ACTL6A转录本由WWTR1的前4个外显子和ACTL6A的2-14外显子融合。WWTR1-MAML2转录本由WWTR1的前5个外显子和MAML 2的2-5外显子融合。