免疫浸润06-2.肿瘤-免疫循环到底是什么？

前面进行的分享，核心内容有两个：

①肿瘤本质（肿瘤到底是什么）：来源于正常细胞，疯长不死的异常细胞（免疫浸润01）。

②肿瘤微环境（肿瘤微环境到底是什么）：肿瘤细胞诱导形成的“微环境”（免疫浸润02）。

今天，我们分享第三个核心内容，肿瘤免疫循环到底是什么：本质上是抗肿瘤免疫和肿瘤免疫逃逸，但是更侧重于抗肿瘤免疫和免疫治疗。

免疫系统由免疫器官 (骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾和胸腺等)、免疫细胞 (淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板(因为血小板里有IgG等)，以及免疫活性物质 (抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子)组成。免疫系统分为固有免疫 (又称非特异性免疫）和适应免疫 (又称特异性免疫），其中适应免疫又分为体液免疫和细胞免疫。

免疫学的核心就是T细胞介导的细胞免疫和B细胞参与的体液免疫，掌握这两者的免疫反应就掌握了免疫学80%的内容 (即核心内容，依据2/8原则）。

肿瘤-免疫循环侧重T细胞介导的细胞免疫过程，因此细胞免疫是掌握肿瘤-免疫循环的关键。肿瘤-免疫循环共分为七个步骤：①死亡肿瘤细胞释放抗原；②肿瘤抗原呈递；③T细胞激活；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞。通过上述肿瘤免疫-循环机制，机体有效杀死肿瘤细胞（抗肿瘤免疫）；然而肿瘤细胞非常的猾，通过肿瘤细胞自身变化或者肿瘤微环境的改变，逃过免疫系统的监视，从而不断增殖，导致肿瘤发生（免疫逃逸）。

①死亡的肿瘤细胞释放出抗原，所有有核细胞均表达MHC-I类分子，肿瘤细胞也不例外。但是，与此同时，肿瘤细胞会通过各种方式弱化MHC-I分子的抗原呈递。

②抗原呈递细胞（APC），其中树突细胞是作用最强的专职抗原呈递细胞，在初次免疫是发挥重要作用；单核巨噬细胞和B细胞主要在再次免疫时发挥作用。抗原呈递细胞将吞噬处理的可溶性肿瘤抗原呈递至表面形成抗原肽-MHC复合物。

③TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物以及专职APC表面的B7分子和T细胞表面的二聚体分子CD28之间结合，双信号启动使T细胞激活（第三信号是释放细胞因子）。

④细胞毒性T淋巴细胞 (CTLs)通过血液循环运输至肿瘤组织。这是由于肿瘤细胞释放趋化因子等，从而将免疫细胞招募到肿瘤微环境导致的。

⑤CTLs进入肿瘤组织，这是由于T细胞归巢受体（homing receptor）的存在。细胞归巢受体是T细胞膜上存在的特殊受体，可使其附着在血管上，结合并进入组织以执行其作用。这些受体对内皮细胞本身上的某些分子具有特异性。归巢受体有五种类型，但最常见的是选择蛋白和整联蛋白。选择素提供暂时的弱附着力，而整联蛋白则提供实际上允许归巢的强附着力。naive T细胞具有L-选择蛋白，CCR7和LFA-1；而活化T细胞具有E-/P-选择蛋白配体，CXCR3，CCR5，LFA-1和VLA4。

⑥CTLs识别肿瘤细胞，过程非常复杂，是整个细胞免疫的关键。

⑦通过免疫作用杀死肿瘤细胞。杀死肿瘤细胞会释放额外肿瘤相关抗原，从而在随后循环中增加反应的广度和深度。

在肿瘤患者中，肿瘤免疫循环的表现并不理想。可能是肿瘤抗原未被检测到，也可能是树突状细胞和T细胞将抗原视为自身抗原而非外来抗原，从而产生调节性T细胞反应而非效应细胞反应，也可能是T细胞无法正确定位于肿瘤，也可能是肿瘤免疫浸润被抑制，也可能是 (最重要的)肿瘤微环境中产生的因子抑制了效应细胞。

那么，T细胞的本质是什么，我们下次分享。

参考资料

1. 免疫浸润经典教材，《癌生物学》第15章
2. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. 2013. Immunity.