染色体不稳定综合征

正常人类的染色体都是46条，男性为46,XY，女性为46,XX。有些工作岗位可能暴露于辐射中，工作人员需要定期进行染色体畸变分析或微核检查。但是有些患者是因为自身原因导致他们的染色体更容易在物理或化学作用下发生畸变，这类疾病叫做染色体不稳定综合征。

染色体不稳定综合征是染色体畸变频率明显增高的一组人类遗传疾病^[1]。一些疾病由于DNA 修复酶缺陷导致染色体不稳定, 易发生断裂、缺失、重排等现象。这类疾病有着相似的细胞遗传学特性，对一些药物或紫外线特别敏感，并且都表现出了免疫缺陷等，这也导致了这部分患者易感染、患血液系统疾病或恶性肿瘤的几率大大增加, 同时外周血染色体检查可以发现断裂畸变的染色体。

图1 Fanconi贫血的异常染色体 图片来源于网络

染色体不稳定综合征的分类^[2]

1.       ataxia telangiectasia (AT)共济失调毛细血管扩张症

AT的临床表现主要为进行性小脑变性，导致上肢和下肢共济失调、语言障碍和眼球运动异常，结膜毛细血管扩张最明显，对电离辐射敏感^[3]。该病与ATM基因突变有关。

AT最主要的染色体异常是一些涉及到T细胞受体（TCR）位点的断裂，比如14q11（TCRα和δ），7q14（TCRγ）和7q35（TCRβ）,并由此产生的易位，比如t(7;14)(q35;q11),t(7;14)(p13;q11),t(7;7)(p13;q35) 和inv(7)(p13q35)^[4]。其中有三种易位，t(14;14)(q11;q32)，inv(14)(q11q32) 和t(X;14)(q28;q11)，涉及到了将TCRα基因易位到了TCL1(14q32)^[5]或MTCP1(Xq28)^[6-8]这两个致癌基因。如果同时存在额外的遗传学改变，就会导致T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）^[4]。

AT患者中的染色体异常也会涉及到B细胞的免疫球蛋白相关的位点，比如 t(2;14)(p11;q32)涉及到了断裂位点的IgH，2p11或邻近区域的IgK^[9,10]。

2.       Ataxia telangiectasia-like disorder (ATLD)

ATLD十分罕见，国外报道较少^[11]。一部分AT样患者中检测到了hMRE11基因的突变，而不是ATM。尽管ATLD患者没有毛细血管扩张，但是依然很难鉴别这两种疾病。ATLD患者外周血中也同样存在着7号和14号染色体与免疫相关基因的易位。

3.       Nijmegen breakage syndrome(NBS)

NBS是第三种涉及到外周血T细胞中存在7和14号染色体易位的不稳定综合征。和AT一样，NBS对辐射敏感。NBS主要的临床症状表现为小头畸形，某些临床特征与AT相似，但是不会出现共济失调和毛细血管扩张的症状。患者都携带有NBS1基因突变，该基因定位于8号染色体的q21上。大部分NBS病人的NBS1基因的第六位外显子657del5发生纯和突变。

4.       Fanconi anaemia (FA)范可尼贫血

FA是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属于先天性再障，一般有多发畸形。外周血染色体核型可见断裂、单体交换、环形染色体等畸变现象。实验室培养外周血淋巴细胞通常会加入丝裂霉素诱导断裂。

图2 MMC诱导的染色体断裂示意图（×1000）^[12]

FA患者通常表现为多样化先天畸形、进行性骨髓衰竭、皮肤黏膜色素沉着和易发恶性肿瘤，其中包括了急性髓系白血病以及一些上皮细胞癌^[13-16]。也有一小部分患者没有发现先天畸形^[17]。

实验室检测染色体核型，可能会发现染色单体的断裂。FA最显著的遗传学特征是对一些DNA交联剂非常敏感，例如：丝裂霉素C、二环氧丁烷。加入这些试剂后，染色单体的畸变率明显上升^[18]。

FA涉及到的相关基因很多，包括FANCA, FANCB，FANCC, BRCA2，FANCD2, FANCE,，FANCF ，FANCG ，FANCI，BRIP1，FANCL，FANCM，PALB2，RAD51C，SLX4。

5.       Bloom syndrome (BS)布卢姆综合征

即“面部红斑侏儒综合征”。皮肤对光线敏感，手部与四肢可见毛细血管扩张性红斑，儿童典型，脸部有蝶状红斑。头小，出生体重低，发育不良。染色体核型检测中可见断裂和重组。常伴有免疫缺陷，易被感染，好发肿瘤。

BS染色体异常最常见的有染色体的断裂、染色体单体的交联，特别是四射体。姐妹染色体单体的交叉互换率10倍于正常细胞^[19]。BS与BLM基因的突变有关。

最后还有一种与染色体不稳定相关的疾病叫做免疫缺陷、着丝粒不稳定、面部异常综合征（ICF），不过这种疾病并不包括在上述的分类中，ICF最明显的特征是1号染色体着丝粒不稳定！

参考文献

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