K药携Q药入局双免之争，康方双抗能否强势碾压

近期市场对于license in 的商业模式开始重估，火爆的医药行业资本热潮开始逐渐冷静下来，本月预计的PD-(L)1医保价格谈判后，将重构整个IO治疗的投资市场格局。BiotechPharm与产业资本也纷纷在寻找下一个热门靶点及治疗组合方式。双免疫疗法及双抗，都有不少拥趸，究竟孰优孰劣，本文以现有临床数据，一探究竟。

——“K+Q”VS“K”——

鉴于免疫单药存在的疗效局限性，肿瘤免疫领域的创新疗法也在不断推进中。以成熟靶点的PD-(L)1抑制剂联合化疗或免疫单药，成为近年来的趋势。特别是在NSCLC领域，在免疫单药已经将患者带入长生存时代，双免疫联合疗法甚至有取代联合化疗的趋势。不得不感叹，肿瘤免疫疗法确实在改变各癌症的诊疗格局。

“O+Y”的PD1联合CTLA4的双免模式，截止到现在，已经获批涵盖6大癌种的7个适应症。而K药，近期，也传出利好消息。

在IASLC 2020北美肺癌会议上，默沙东公司公布了其Quavonlimab（Q药）联合Keytruda（K药）疗法（“Q+K”）用于一线治疗晚期NSCLC患者的安全性和可耐受性的I/II期临床数据。 研究分为剂量递增阶段（DE）和剂量确认期（DC）。

来源：The Wall Street Journal

在此，值得一提的是，报道中提到的Quavonlimab（MK-1308），是默沙东公司从康方生物引进的抗CTLA-4抗体(研发代号：AK107)，默沙东获得了Quavonlimab全球独家开发和销售权，总对价高达2亿美元。默沙东的收购，也补齐了自己CTLA-4抑制剂的短板，实现了可媲美施贵宝“O+Y”联合疗法的“K+Q”组合，且拥有自主定价权，在“PD-１＋CTLA－４”的双免组合疗法领域，“K+Q”与 “O+Y”竞争激烈，而作为双抗研发龙头的康方生物正在研发的AK104（PD-1/CTLA-4），是否较“PD-１＋CTLA－４”双免组合疗法有更大的优势，就特别让人期待。接下来，我们看下具体的数据对比。

——“K+Q”试验——

题目:

Quavonlimab（Q药）联合Keytruda（K药）疗法（“Q+K”）用于一线治疗晚期NSCLC患者的安全性和可耐受性的I/II期临床数据。 研究分为剂量递增阶段（DE）和剂量确认期（DC） 。

方法:

剂量递增阶段（DE）： 研究纳入晚期/转移性实体瘤的患者，首先使用Q药治疗（25mg [组1]，75 mg [组2]或200 mg [组3]），然后是相同的quavonlimab剂量加K药 Q3W治疗。

剂量确认期（DC）： IIIB / IV期非小细胞肺癌患者接受一线Q药（25 mg Q3W [A组]，25 mgQ6W [B组]，75 mg Q6W [C组]或75 mg Q3W [臂E]）加K药。主要研究终点是安全性和耐受性，并确定与K药一起使用时推荐的Q药 II期推荐剂量（RP2D）。次要研究终点是ORR。

结果:

在NSCLC患者中 ORR分别为40.0％ （95％CI，24.9-56.7; A组），37.5％（95％CI，22.7-54.2; B组），27.5％（95％CI，14.6-43.9; C组）和35.7％ （95％CI，12.8-64.9；E组）。

 安全性方面，有85%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），在所有治疗组中，3级及以上TRAEs为36%。

试验呈现的安全性和有效性数据， Q药 25 mg Q6W加K药 显示出很好的疗效和安全性，可作为扩展组的推荐剂量。

来源：DOI　 https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.020  

K+Q的双免组合目前披露的数据，还是很振奋人心的。以绝对的疗效优势力压了免疫单药，且实现了泛肺癌人群的无化疗治疗。

FDA批准的NSCLC一线治疗方案数据对比

与免疫单药联合化疗相比，优势也明显。K+Q的初期数据阳性结果及O+Y的多个适应症获批，让双免疫治疗逐渐改写各癌种的诊疗格局，在NSCLC领域，去化疗也成为可能。

而PD-1/CTLA-4双抗，在免疫毒副作用及疗效上，与双免组合疗法相比，更让人期待。

——PD-1/CTLA-4双抗——

AK104是康方生物自主研发的，有望成为全球首创的下一代同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。AK104具有新型四聚体形式，可以与共表达有PD-1和CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞间多价结合，产生较强的亲和力。因此,AK104的设计有望实现与PD-1单抗加CTLA-4单抗联合疗法相当的治疗效果，但比其更好的安全性。临床数据结果也表明其巨大的潜力。

12月2日，康方生物宣布PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（研发代号：AK104）治疗MSI-H晚期实体瘤的初步临床数据。

结果喜人，在有效可测量的晚期实体瘤的7例患者（6例为结直肠癌），全部达到缓解，其中，有3例结直肠癌患者达到完全缓解。当然，披露的数据样本量还很少，为早期的数据，但也从中能够看出Cadonilimab令人期待的疗效。

对于既往治疗过的MSI—H CRC患者，PD-1单药治疗的ORR为３４％，PD-1抗体与CLTA-4抗体（O＋Y）的Combo疗法，ORR为58%。Cadonilimab今日披露的数据，已经优于Combo疗法，未来可期。