大盘点：7大类降糖药的药物相互作用

糖尿病的综合管理中，常常需要用到多种药物进行联合治疗，包括降糖、调脂、降压、抗凝治疗，甚至包括抗生素和抗真菌药物。联合用药的种类越多，发生药物相互作用的风险也越高，需要引起临床的高度重视。

临床常用的7大类降糖药包括二甲双胍、磺脲类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。

二甲双胍

二甲双胍部分在小肠吸收，血浆蛋白结合率很低，体内清除主要依赖肾功能，约80%~100%的药物以原型排泄。因此，任何破坏患者肾脏功能或与肾脏排泌竞争的药物都可能改变体内二甲双胍的浓度，从而改变药物疗效或导致不良事件。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液pH值、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

磺脲类药物

1.吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2.分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。

这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3.代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺脲类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H₂受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

α-糖苷酶抑制剂

目前，国内上市的α-糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖。与其他类型的降糖药相比，α-糖苷酶抑制剂的不良反应小、药物相互作用少。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

噻唑烷二酮类

这类药物主要包括吡格列酮和罗格列酮等，体内代谢主要通过肝脏的CYP2C8，而CYP3A4和CYP2C9的作用较小。吡格列酮主要经粪便排除，其次为尿液；而罗格列酮主要经尿液排除，其他经粪便排除。

因此，任何改变CYP2C8代谢、取代蛋白结合位点或影响肾脏排除的药物均可能引起相互作用。

在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

除沙格列汀外，DPP-4抑制剂在肝脏的代谢很低，多数以原型分泌进入尿液，CYP酶在其代谢中的作用可以忽略。除利格列汀之外，这些药物主要经肾脏途径排除。所以这类药物发生药物相互作用的可能性非常低。

但沙格列汀是CYP3A4/5的底物，如与CYP3A4/5诱导剂或抑制剂联合使用，沙格列汀有发生药代动力学特征改变的倾向性，应仔细观察药物血浆浓度或血糖水平的任何变化。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

GLP-1受体激动剂

主要包括艾塞那肽和利拉鲁肽，均为皮下注射剂。艾塞那肽的全身代谢很低，主要经肾脏途径分泌。利拉鲁肽是内源性代谢，仅有6%的药物以代谢产物的形式经尿液排除。此外，仅有5%的药物以代谢产物的形式经粪便排除。这类药物发生药物相互作用的可能性很低。

但与磺脲类药物的联合治疗中，低血糖发生率较高。因此，在GLP-1受体激动剂联合磺脲类药物时，建议使用较低的剂量。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂的药代动力学特征也提示发生药物相互作用的倾向性较低。SGLT-2抑制剂与常见的口服降糖药、心血管系统用药及口服避孕药等药物联合应用是相对安全的。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）