关于中药缓释制剂的研究与思考

关于中药缓释制剂的研究与思考
天然药物部 单进军

摘要：对目前中药缓释制剂的研究与应用与西药缓释制剂相比相对滞后的原因作了初步的分析，从已出现的一些剂型特点及研究程度对中药缓释制剂研究现状进行了初步总结，并将中药缓释制剂研究过程中有关物质基础的研究、中药的前处理和成型工艺的研究及质量评价方法的建立等3个方面作为需要解决的关键性问题提出了自己的一些思路。
关键词：中药；缓释制剂；药剂学

缓释制剂（Sustained-release Preparations）是指通过延缓药物从该剂型中释放的速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果的制剂。亦称为长效制剂或延效制剂。它使人体获得稳定的有效治疗血药浓度，使疗效－剂量最佳化，减少用药剂量，减少服药次数和药物的不良反应。近30年来，以化学药为原料药的缓释制剂在其设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性等方面进行了大量的研究。迄今，国内外对缓释制剂的研究的长足进展体现在已有大量成熟产品应用于临床。2000年版美国药典（USP24）共收载45种缓释/控释制剂，2000年版中国药典共计有19种缓释制剂。祖国医学虽然曾对丸剂记载有“丸者缓也，舒缓而治之……”（李杲，1180－1251）。认为其作用缓和而持久，实为最早的一种长效制剂。但与大量的化学药缓释制剂研究相比，中药缓释制剂的研究相对较少，只有青藤碱缓释制剂和雷公藤双层片上市，未见有成熟的中药复方缓释制剂品种上市，近年来虽然有中药缓释制剂的品种申报临床研究，如正清风痛宁缓释片、灯盏花素缓释片、银杏提取物缓释胶囊等，但是尽管如此，中药缓释制剂的研究与整个药物缓释给药系统程度的研究相比已大大滞后。因此，探讨中药缓释制剂的特点以及如何在研究和评价中把握技术原则、达成共识成为比较迫切的问题。本文试对中药缓释制剂的研究现状、中药缓释制剂研究过程中需解决的关键问题及其发展前景提出一些不成熟的看法。

1.中药缓释制剂的研究现状
1.1中药缓释制剂研究与应用滞后的原因
与西药缓释制剂日见成熟的研究应用相比，中药缓释制剂还处于刚刚起步的阶段，究其原因，可以从以下几个方面分析：（1）长期以来，人们普遍认为中药无毒副作用，服用量无需很准确，对治疗效果没有太大影响，也就无需解决血药浓度的峰谷问题。（2）中药（中药复方）有效成分很复杂，绝大数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，无法获得中药缓释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓释制剂的设计。（3）中药提取物一般是由许多成分组成的混合物，形态一般为膏状物或无定性粉末，物化性质不稳定，导致了成型工艺难度加大。（4）目前中药缓释制剂的研究，停留在缓释辅料的筛选及成型工艺的研究上，对中药前处理的研究及缓释制剂体内过程的研究还很匮乏。虽然如此，但近年来一些医药研究工作者已经开始对中药缓释制剂进行了探索性研究。
1.2中药缓释制剂研究近年来的进展
近年来有关中药缓释制剂的文献报道中出现了口服、外用、注射等多种缓释剂型的报道，共同点都在于通过辅料阻滞或减缓药物的释放而达到缓释的目的。现将这些剂型归纳如下。
1.2.1缓释片剂
1.2.1.1骨架片 是缓释制剂中最为常见的一种剂型，是指利用骨架材料控制药物的释放速率。根据骨架材料性质的不同，又可分为亲水凝胶型骨架片、不溶性骨架片和溶蚀性骨架片，其中亲水凝胶型骨架片由于制备工艺简单，释药变异小而最为常用。中药缓释骨架片主要以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主，赵瑞芝等以HPMC为骨架材料，将大黄浓缩粉与乳糖、HPMC混匀，干法制粒压制而成的大黄控释片，***等以HPMC制备丹参提取物的缓释制剂，实验结果显示其中丹参素在缓释制剂中的溶出符合Higuchi方程，初步探讨了影响释药速度的因素等等都属于亲水凝胶型骨架片。
1.2.1.2多层片 雷公腾双层片采用新型骨架缓释技术和双层压片新工艺精制而成，该药片为双层片，分为速释和缓释两部分，服用后30％药物在胃内释放，使人体迅速达到治疗所需的血药浓度；70％在肠道缓慢释放，保持体内有效血药浓度。所以它具有双层药物恒定释放，服用后不仅起效迅速，维持有效血药浓度时间长，而且还减少了药物对胃肠道的不良刺激，减少了服药次数，服用更为方便。
1.2.1.3胃内漂浮滞留片 复方罗布麻胃漂浮型控释片以硬脂酸为骨架，起缓释作用，PVP为致孔剂，使片剂内部的药物通过PVP溶解后形成的通道而溶出同时硬脂酸和丙烯酸树脂Ⅳ号，能提供较大的漂浮力，从而达到药片漂浮的目的，提高其在胃及小肠上端的吸收率。胃幽净也是选择了胃内飘浮片作为缓释剂型，体外实验显示了其在胃内滞留时间延长，并能持续释放药物有效成分，较长时间作用于胃壁，满足治疗需要。
1.2.1.4生物粘附片 是指由具有生物粘附性的聚合物（卡波普、、EC、HPC等）与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶等的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。田景振等研制的冰硼贴片就是由冰硼散改成片剂，外涂水不溶性乙基纤维素膜，使制剂具有缓释、定位、单向释药特性，延长了药物与病灶接触时间，减轻了不良气味及副作用，且药理作用明显，并由此提高了疗效。
1.2.1.5包衣片 随着合成高分子材料的产生与发展，包衣方法在缓释口服制剂中的地位突出，微孔膜包衣片就是其中的一种，其用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔剂的物质如PEG类、PVP、PVA等水溶性的物质，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。
1.2.2缓释胶囊 缓释胶囊是先将其内容物制备为含药缓释包衣微丸、骨架颗粒、微球或微囊等，再填充于胶囊壳而成。口服后，缓释胶囊的囊壳在胃肠道中迅速溶解，而其缓释作用的发挥源于其内容物。田景振采用固体分散技术研制的葛根素缓释胶囊即为此类胶囊。潘琦等已成功将左金丸改制成左金缓释胶囊，减少服药次数为2次/d。
1.2.2.1微丸 微丸是指直径小于2.5mm的小球状口服剂型，将药与阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包缓释膜衣而制备的缓释微丸。微丸是目前缓控释制剂发展的方向。中药微丸在增大药物与体液接触面积，提高生物利用度方面具有优势。已有一些有关中药微丸的研究报道，如塑制法制备系列微丸，泛制法制备牛珀至宝微丸，固体分散技术制备清肺止咳平喘微丸，离心造粒法制备六神九、海洋胃药微丸和绞股蓝总苷微丸，以及用丙烯酸树脂IV包衣制备金蟾定痛微丸等。但有关中药缓、控释微丸的研究未见报道。
1.2.2.2微囊、微球 微囊系利用天然或合成的高分子材料将药物包裹而成的直径1-5000μm微小囊状物，其粒径一般为几微米至400μm，药物经微囊化后不仅具有缓释的作用，还具有靶向作用，因而被广泛地应用于抗癌、抗肿瘤制剂中。微球制剂亦属于微囊化制剂的范畴。目前我国研制的中药挥发油类微囊已有10余种。芳香类中药所含的挥发油沸点低，易挥发，又不溶于水，最易微囊化，它的优点在于可延长或控制药物的释放。如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等。朱海云等则以中药土贝母皂苷为囊心，EC为囊材采用相分离凝聚法制得微囊，用作血管栓塞剂，具有良好得血管栓作用和缓释特性。
1.2.3凝胶剂 属于透皮给药缓释系统，作为中药缓释剂型主要用于透皮吸收给药。此类剂型常以亲水凝胶类化合物作为基质制备。姜洪芳、汪国华就以CMC-Na和PVA-124为混合型凝胶基质，制得丹皮酚W/O/W型复乳凝胶，降低了丹皮酚得挥发性，延长了药物在皮肤上得滞留时间，具有缓释作用。
1.2.4丸剂 中药丸剂服用后在胃肠道中溶散缓慢，逐渐释放药物，作用持久，故多用于慢性病的治疗，其中丸剂中的蜜丸缓化、糊丸迟化，蜡丸难化，属于缓释制剂范畴。但中药丸剂还有待在生产工艺、药理作用、质量控制、溶散时限、释放度等方面进行更多的研究。

2.中药缓释制剂研究过程中的关键问题
2.1中药物质基础研究是中药缓释制剂研究的基础
中药（特别是复方）治疗作用的物质基础研究一直是中药现代化研究的热点、难点。中药（中药复方）有效成分很复杂，绝大数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确这些都导致了中药缓释制剂研究的难度加大，所以目前研制的中药缓释制剂多为单体的有效成分制剂。因此明确中药物质基础是进行中药缓释制剂的前提。
明确中药有效部位或有效成分；明确其提取分离的对象，为缓释制剂的设计、制备、评价打下基础。（1）根据中药中有效成分及杂质的理化性质，合理选择分离与纯化的方法，比如醇沉、酸碱处理、絮凝、超滤、有机溶剂萃取、柱层析（硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、大孔树脂）、超临界流体萃取等；（2）应用高通量药物筛选技术和样品的快速分析分离技术，解决了中药复方有效成分组研究的技术关键，可以保证中药复方有效成分组的研究；（3）吴风锷提出的“组合中药学”通过拆分－组合的研究方法进行研究，使复杂的中药成分和作用问题简化，对新型复方中药的开发提供了新的思路。但对于传统中药复方，目前制成缓释制剂难度相当大。因为中药复方成分更复杂，无法确定提取的对象，作为制剂中间体的提取物中势必夹带着大量的无效成分甚至是有害处分，药物剂量大，且各种有效成分的半衰期不同，这样制成缓释制剂就会存在若干问题。除非能找到至少一种能反映其主要药效特征的有效成分；该有效成分在缓释制剂和普通制剂中均可控制，可定量，含量稳定。但可以考虑组方简单的复方（两味药及以下）进行研究探讨。
2.2中药缓释制剂的前处理和成型工艺研究为其产业化奠定基石
2.2.1中药的前处理包括中药的提取、分离、精制、浓缩、干燥的过程。
中药的前处理的好坏直接影响中药缓释制剂半成品的质量，这也是中药和西药的最大区别之处。除了前面提到的一些纯化分离方法外，薄膜蒸发技术、远红外辐射技术、沸腾干燥、喷雾干燥和冷冻干燥等现代浓缩干燥技术的广泛应用，提高了中药提取物的干燥速率和质量，为成型工艺的研究创造了良好的条件。
2.2.2中药缓释制剂的成型工艺研究。
西药由于化学成分单一，这样易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓释制剂，比较便于实现工业化生产的一些新技术有：多层缓释片和包衣缓释片，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等，但前面提到了由于中药提取物一般是由许多成分组成的混合物，形态一般为膏状物或无定性粉末，物化性质不稳定，导致了辅料难以筛选和成型工艺难度加大。因此（1）应根据中药缓释制剂的特性，研制并筛选适合中药的新型缓释辅料；（2）应根据药物的性质和制剂的特点的进行成型工艺的研究。
2.3缓释制剂的质量评价方法是中药缓释制剂研究的关键
积极开展中药药代动力学研究，探索中药的体内释放过程，并对缓释制剂设计相关的药动学参数进行测定，从而确定缓释制剂的剂量与用法。（1）中药缓释制剂的体外药物释放实验通过在模拟生理条件下的体外释药性能实验，来了解和控制制剂质量，从而保证安全性和有效性。（2）体内试验应选用药代动力学的定量测定方法，对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法者，可研究能否采用药效动力学方法（要有明确数字指标）证明其缓释特性。（3）进行体内外相关性研究，如果相关性好，说明体外试验的结果在预测、估算药物在体内的吸收程度上有重要意义，可用体外释放曲线预测制剂的体内释药过程。（4）药代动力学研究时，可选择缓释制剂和对应的普通参比制剂中至少一个相同的有效成分，所测成分能够反映药物的主要药效。所测成分的含量稳定，在制剂中可控。并能够建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法。
除进行制剂学常规项下的检查，如微丸的水分、圆整度、重量差异等，片剂的外观、片重差异，微球的外观特性、粒度分布等等，以及薄层定性鉴别，指标成分的含量测定等外，注重缓释效果评价体系的建立，包括体内外释药的相关性测定和体内药代动力学的评价，当难以测定血药浓度、计算药动学参数时，可以采用合适的药理效应法对药物进行安全性与有效性评价。
缓释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高的要求，即从要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。开发这类产品应解决三个关键的问题：（1）该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药浓度、释药时间及部位或靶位？（2）该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？（3）该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。虽然这样更加大了中药缓释制剂研究的难度，但这是一个趋势。

3中药缓释制剂研究展望
中药物质基础与其作用机理的研究已成为中药现代化研究的关键，要采取多学科联合攻关，结合临床用药需要和药物特性，获得疗效确切的物质基础，中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的结合必将有助于推动中药缓释制剂的深入研究；借鉴现代药学的研究成果，积极应用新材料、新辅料、新技术，同时研究开发适合中药提取有效成分或部位的新辅料；积极寻求符合中医药特点的缓释制剂的质量评价方法与措施。反过来通过中药缓释制剂的研究，又可以进一步阐述中药作用的机理，促进中药现代化。因此加快中药缓释制剂的研究开发，是中药药剂学学科发展的需要，是临床应用的需要，更是中药在现代条件下寻求发展的需要。