阿奇霉素联合头孢治疗CAP是否合理？

丁香园有多个帖子认为阿奇霉素联合头孢治疗CAP不合理，认为头孢属 β-内酰胺类，是杀菌剂，阿奇霉素属大环内酯类，是抑菌剂，杀菌剂与抑菌剂联用可能产生拮抗作用，治疗社区获得性肺炎（CAP）效果会明显降低。

然而这一个观点是多年前的过时理论，是基于假设， 基于体外实验，或是基于有偏倚的动物实验，β-内酰胺类与大环内酯类联用有无拮抗，是否有效，必须以真实世界的临床疗效为准。先看看国内外指南的观点：

指南怎么说？

2016年中国CAP指南：

2019年美国CAP指南：

门诊患者，合并有慢性心肺肝肾疾病、糖尿病、酗酒、恶性肿瘤或无脾者：

·         阿莫西林/克拉维酸、头孢泊肟或头孢呋辛联合大环内酯类（阿奇霉素或克拉霉素）（强推荐，中等质量证据）；

·         呼吸喹诺酮类单药（强推荐，中等质量证据）。

住院非重症患者，无MRSA、铜绿假单胞菌感染风险的经验性治疗：

l  β-内酰胺类（氨苄西林/舒巴坦、头孢噻肟、头孢曲松或头孢洛啉）联合大环内酯类（强推荐，高质量证据）；

l  呼吸喹诺酮类单药（强推荐，高质量证据）。

住院重症患者，无MRSA、铜绿假单胞菌感染风险的经验性治疗：

·         β-内酰胺类联合大环内酯类（强推荐，中等质量证据）；

·         呼吸喹诺酮类单药（强推荐，低质量证据）。

国内外指南推荐β-内酰胺类联合大环内酯类治疗CAP，那么理由在哪里，有无循证医学证据？

循证医学证据

2016年JAMA发表了一篇系统回顾，发现成人住院CAP予β-内酰胺联合大环内酯或单用氟喹诺酮类伴更低的短期死亡率（详见图1）。

（图1成人住院CAP患者β-内酰胺+大环内酯或呼吸氟喹诺酮与单用β-内酰胺的短期死亡率比较研究评估）

有回顾性研究比较了β-内酰胺+大环内酯联合与氟喹诺酮单药的疗效，结果发现对于肺炎严重指数（PSI）V级的患者，β-内酰胺+大环内酯联合组的14天与30天死亡率明显较低（表1）。

（表1β-内酰胺+大环内酯联合与氟喹诺酮单药经验性治疗的14天与30天死亡率的比较）

2014年JAMA有随机非劣效性试验比较了β-内酰胺单药与β-内酰胺+大环内酯联合治疗中重度CAP，结果发现对于不典型肺炎与PSI V级的肺炎，β-内酰胺单药治疗临床稳定时间有延迟。

2014年JAMA有研究采集了2002年~2012年美国退伍军人事务数据库的相关数据，共收集到来自118家医院的73690例老年肺炎病例，结果发现对于老年肺炎住院患者，阿奇霉素治疗较其它抗生素治疗的90天死亡率更低（图2）。

（图2 使用或不使用阿奇霉素的生存曲线）

研究同时发现，虽然阿奇霉素组的心肌梗死发生率可有轻微的增加（图3），但权衡利弊之后，阿奇霉素治疗组仍有持续的净获益（图3）。

（图3 使用或不使用阿奇霉素的首次出现心血管事件的时间）

2019年CHEST上有来自比利时的临床试验研究，共纳入1715例住院CAP患者，分为β-内酰胺+大环内酯（932例）与氟喹诺酮±β-内酰胺（783例）两组，两组比较结果发现对于肺炎链球菌肺炎和全身炎症高反应的CAP患者，β-内酰胺联合大环内酯抗菌治疗可明显降低30天死亡率。（注：全身炎症高反应CRP定义为>150mg/L）

讨论

杀菌剂与抑菌剂联用产生拮抗作用的“假说”已经过时，真实世界大量高质量的研究表明β-内酰胺类与大环内酯类联用治疗CAP可有协同作用。

理论上β-内酰胺类可覆盖肺炎链球菌，联用大环内酯类出现了死亡率下降的优势，推测是因为大环内酯类有免疫调节作用（immunomodulatory effect）,全身免疫高反应患者联合阿奇霉素治疗死亡率降低同样也可能是其免疫调节作用。

近年来很多高质量的RCT发现对于呼吸系统慢性疾病（COPD、哮喘、支气管扩张症等），阿奇霉素长期维持治疗可预防减少急性加重，相关指南已有推荐，推测其主要机理可能是阿奇霉素的非抗生素作用----免疫调节作用。

当然阿奇霉素也存在很多不足之处，国内很多地区阿奇霉素对肺链、肺炎支原体耐药率较高，对于高度疑似肺炎支原体肺炎的患者，初始抗菌治疗效果不佳者，也应灵活调整与变通，可考虑选用四环素类或呼吸喹诺酮。

国内外指南也推荐CAP氟喹诺酮类单药治疗，是不是可以进入『傻瓜模式』，CAP一律莫西沙星或左氧氟沙星单药治疗呢，这样岂不是更简单？

答案当然不是。氟喹诺酮类存在很多问题，18岁以下及孕妇禁用，不良反应较多且较为严重，FDA黑框警告氟喹诺酮类可增加主动脉撕裂风险，虽然罕见但却是致死性的。高危人群不应使用氟喹诺酮类，除非无其它替代方案，高危人群包括有动脉瘤史、高血压病、有累及血管的基因疾病及老年人。氟喹诺酮类还可能导致严重的低血糖、肌腱炎、肌腱断裂、癫痫等神经系统不良反应。同时近年来氟喹诺酮类的耐药率上升较快，限制使用喹诺酮类的呼声较高。

CAP没有万能的、完美的抗感染方案，针对每一例CAP患者的抗感染方案都应个案化“量身定制”，要对每一位患者的年龄、基础疾病、临床特点、实验室及影像学检查、严重程度、肝肾功能、既往用药史等情况进行综合评估，同时要考虑到抗菌治疗的风险获益平衡、费用及患者的价值观及个人喜好，CAP的抗感染方案不能千篇一律，应该是个体化考量的“私人定制”。

小结

1.        指南推荐阿奇霉素与β-内酰胺类联合治疗选择性的CAP患者；

2.        阿奇霉素联合β-内酰胺治疗可降低严重CAP患者的死亡率；

3.        联合治疗方案应个体化考量，平衡获益与风险。

参考文献

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