BE临床试验数据解析（具体附图参见附件）

BE临床试验数据解析

1. 基本概念

1.1 OD值：直接观察值，例如可以直接获得的数据Cmax、Tmax等。对于经过简单计算而得的AUC数据，一般也视同为OD值。

1.2 比值：BE试验中主要的药代学评价指标Cmax与AUC的几何均值比即为比值（T/R）。

1.3 离群值：脱离正态分布/正偏态分布主题范围、发生概率小于1%的数据。

1.4 随机分布系数：符合正态分布/正偏态分布数据经双向偏离对应校正后所得的数据，是解析数据回归中心位点偏差程度大小的重要指标。

2. BE临床试验数据的解析

2.1 基本前提

解析BE临床试验数据的基本前提是所得数据的真实性与准确定，首先应尽可能排除临床试验操作、生物样本的保管/运输/检测等环节可能发生的数据失真可能性。

2.2 数据可信性分析

2.2.1 数据可信性分析的必要性

尽管理论上已经排除了数据失真的可能性，但仍然有可能因多种原因导致一些异常值的存在，因此需要进一步从统计学大数据角度对这种潜在的异常数据是否存在进行初步的分析。这是解析数据的另一个重要保证。

2.2.2 数据分布趋势对比分析

 

将参比制剂与受试制剂的观察数据按升序排列后的线性分布趋势对比图是一个简单、直接、有效的初步数据观察对比手段。

从统计学概率角度而言，中间区段的数据发生概率最高，相对而言数据的稳定性也最高，因此受试制剂与参比制剂的中间区段数据越接近，则制剂一致的可能性也越高。本分析方法适用于OD值与比值。

2.2.3 数据正态分布/校正正态分布拟合

理论上，OD值的数据分布满足正态分布，而也有研究者提出OD值的分布满足正偏态分布，笔者的经验提示，OD值的分布更接近于正态分布与正偏态分布之间的形式，因此两种分布模式都可一定程度上模拟分析OD值的情况。相对而言，正态分布对于高端数据的差异更敏感，而正偏态分布校正后的正态分布对于低端数据的差异更敏感，可依据具体情况选用，或兼听则明。

 

药物的数据分布趋势曲线与拟合的曲线相似度越高，提示药物的数据分布越标准，数据源的输出越稳定可靠。一般而言，中间区域的数据拟合度最高，两端的数据拟合度可能偏差较大。一般而言，如果存在低端数据明显低于低端模拟数据，或高端数据明显高于高端模拟数据，则提示可能存在小概率数据，应引起足够的重视。如果中间区域的拟合度较低，也应引起重视。

2.2.4 分布趋势曲线模拟曲线的正态转化

在初步确认模拟曲线与数据分布趋势曲线具有较高的拟合度前提下，将模拟曲线转化为正态分布曲线。对比受试制剂与参照比制剂的正态分布曲线，观察潜在的差异。

 

理论上，受试制剂与参比制剂的数据源（正态分布曲线）越接近，提示二者的相似性越高。当二者形态相似，但平行发生位移时，位移的差异越大，提示制剂间的差异越大；当二者的中心位点相似，而高低偏差加大，提示产品的内部质量一致性可能存在差异。

对于OD值，可以应用正态分布曲线与对数校正正态分布曲线予以观察；对于比值，应用对数校正正态分布曲线进行观察。

2.3 随机分布系数分析

基本原则：OD值随机分布系数取双向偏离数据对的均数；比值随机分布系数取双向偏离数据对的乘积（修订内容）。基于BE研究目的，比值的随机分布系数是主要的分析目标。

 

理想区域：0.9-1.1

理想斜率：低于0.2/（N-1）。备注N为数据对数目。

理想偏差：数据[1-a(N+1)/2-b]越小越好，理论上在±0.5范围内较好。

观察随机分布系数的回归曲线，主要观察回归线的斜率与位置：斜率越小，说明数据越稳定，可信度越高；位置越接近理想目标曲线，制剂间偏差越小。

随机分布系数往往会发现大概率事件，对于结果的判定具有非常大的帮助。

2.4 离群值的确认

确认离群值的存在与否，是确认制剂间真实差异、去伪存真的重要手段。

OD值离群值的标准：上限为均数+3标准差；下限为均数-3倍标准差。

比值离群值的标准：上限为均数+3标准差；下限为上限的倒数。

在确认离群值存在后，推荐进行数据敏感性分析，并依据最新的数据重新确认有无新的离群值存在。原则上离群值的占比不应大于2.5%（随机分布系数）与5%（OD值、比值）。

2.5 数据均衡性分析

临床的标准认为，数据在20%的范围内变化是临床可以接受的，视同临床等效。

 

正常情况下，受试制剂的数据分布是围绕参比制剂有规律地上下波动，波动幅度处于可接受范围之内。

观察数据均衡性，主要观察数据的上限、下限击穿数量对比、分布规律是否存在以及整体偏离情况。一般而言，偏差程度越大，提示数据源的数据差异越大，制剂间的差异越大。

2.6 个体药时曲线解析

个体药时曲线的相似性分析，主要的考察指标包括：Cmax、AUC、Tmax与整体趋势。这些指标的重要性会依据具体产品的情况而有所不同。

标准：Cmax与AUC 80%-125%

Tmax：0-1时间点范围内（与时间点设定密切相关）

整体趋势：主要关注药时曲线的整体相似性。

评价标准分为相似、镜像相似与不相似。

主要关注不相似数量占比，以及其中是否存在明确的规律。一般而言，不相似药时曲线的数量占比超过50%且存在一些比较明确的规律时，提示制剂间存在差异的风险较大。

3. 临床试验数据的反向挖掘

依据药时曲线反向顺序推导药物吸收曲线、药物体内贯序溶出曲线，进而与体外溶出曲线进行对比观察。

反向推导药物吸收曲线的方法是常见的反卷积法，主要的不足在于受外推面积的影响较大，对于药物吸收曲线的前端影响最大，也是最容易出现数据失真的区域。笔者建议以正推药物吸收曲线的方式来优化这一模拟计算，主要的优势就是基于真实数据的模拟结果来确认药物吸收曲线情况，准确度高于反卷积法。