“各有神通”的降压药

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2024-07-27,

“各有神通”的降压药

作者：深圳市人民医院 贾楠 董少红

   “基层高血压管理专栏”由中国医学论坛报循环周刊与上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授团队合作开展，王继光教授任主任编委，陈歆教授任执行编委，专栏聚焦高血压规范化诊疗知识，定期更新，欢迎持续关注。

    常用降压药包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。《中国高血压防治指南（2018年修订版）》建议五大类降压药均可作为初始和维持用药的选择，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药。这些临床情况可称为强适应证。此外，α受体阻滞剂或其他种类降压药有时亦可应用于某些高血压人群。

降压药应用的基本原则

     起始剂量  一般患者采用常规剂量；老年人及高龄老年人初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量。根据需要，可考虑逐渐增加至足剂量。

    长效降压药物  优先使用长效降压药物，以期有效控制24小时血压，有效预防心脑血管并发症发生。如使用中、短效制剂，则需每天2~3次给药，以达到平稳控制血压的目的。

    联合治疗  对血压≥160/100 mmHg、高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂。对血压≥140/90 mmHg的患者，也可采用起始小剂量联合治疗。

    个体化治疗  根据患者合并症的不同和药物疗效及耐受性，以及患者个人意愿或长期承受能力，选择适合患者个体的降压药物。

     药物经济学  高血压需要终生治疗，需要考虑成本/效益。

常用降压药的作用特点

CCB类药物

     CCB类药物主要通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道，发挥扩张血管降低血压的作用。包括二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB。我国以往完成的较大样本的降压治疗临床试验多以二氢吡啶类CCB为研究用药，并证实以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险。

     二氢吡啶类CCB可与其他四类药联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病患者。常见不良反应包括反射**感神经激活导致心跳加快、面部潮红、脚踝部水肿、牙龈增生等。二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌证，但心动过速与心力衰竭患者应慎用。急性冠状动脉综合征患者一般不推荐使用短效硝苯地平。

    临床上常用的非二氢吡啶类CCB，（编者注：主要有地尔硫䓬和维拉帕米）也可用于降压治疗，常见不良反应包括抑制心脏收缩功能和传导功能，二度至三度房室传导阻滞；心力衰竭患者禁忌使用，有时也会出现牙龈增生。因此，在使用非二氢吡啶类CCB前应详细询问病史，进行心电图检查，并在用药2~6周内复查。

ACEI类药物

    ACEI类药物的作用机制是抑制血管紧张素转换酶，阻断肾素血管紧张素Ⅱ的生成，抑制激肽酶的降解而发挥降压作用。在欧美国家人群中进行了大量大规模临床试验，结果显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。

    ACEI降压作用明确，对糖脂代谢无不良影响。限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后心功能不全、心房颤动预防、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。最常见不良反应为干咳，多见于用药初期，症状较轻者可坚持服药，不能耐受者可改用ARB。其他不良反应有低血压、皮疹，偶见血管神经性水肿及味觉障碍。长期应用有可能导致血钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠妇女。

ARB类药物

     ARB类药物的作用机制是阻断血管紧张素Ⅱ1型受体而发挥降压作用。在欧美国家进行了大量较大规模的临床试验研究。结果显示，ARB可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）患者心血管并发症的发生率和高血压患者心血管事件风险，减少糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。

    ARB尤其适用于伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠心病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者以及不能耐受ACEI的患者，并可预防心房颤动。不良反应少见，偶有腹泻，长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。双侧肾动脉狭窄、妊娠妇女、高钾血症者禁用。

利尿剂

    利尿剂主要通过利钠排尿、降低容量负荷发挥降压作用。用于控制血压的利尿剂主要是噻嗪类利尿剂，分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两种，前者包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等，后者包括氯噻酮和吲达帕胺等。在我国，常用的噻嗪类利尿剂主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。PATS研究证实吲达帕胺治疗可明显降低脑卒中再发风险。小剂量噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪6.25~25 mg）对代谢影响很小，与其他降压药（尤其是ACEI或ARB）合用可显著增加后者的降压作用。此类药物尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。其不良反应与剂量密切相关，故通常应采用小剂量。噻嗪类利尿剂可引起低血钾，长期应用者应定期监测血钾，并适量补钾，痛风者禁用。高尿酸血症以及明显肾功能不全者慎用，后者如需使用利尿剂，应使用襻利尿剂，如呋塞米等。保钾利尿剂如阿米洛利、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯等也可用于控制难治性高血压。在利钠排尿的同时不增加钾的排出，与其他具有保钾作用的降压药如ACEI或ARB合用时需注意发生高钾血症的危险。螺内酯长期应用有可能导致男性乳房发育等不良反应。

β受体阻滞剂

    β受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。高选择性β1受体阻滞剂对β1受体有较高选择性，因阻断β2受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险。β受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。

    常见的不良反应有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。二/三度。房室传导阻滞、哮喘患者禁用。慢性阻塞性肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常者慎用。糖脂代谢异常时一般不首选β受体阻滞剂，必要时也可慎重选用高选择性β受体阻滞剂。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑等，称之为撤药综合征。

α受体阻滞剂

    α受体阻滞剂不作为高血压治疗的首选药，适用于高血压伴前列腺增生患者，也用于难治性高血压患者的治疗。开始给药应在入睡前，以预防体位性低血压发生，使用中注意测量坐、立位血压，最好使用控释制剂。体位性低血压者禁用；心力衰竭者慎用。

肾素抑制剂

肾素抑制剂为一类新型降压药，可显著降低高血压患者的血压水平，但对心脑血管事件的影响尚待大规模临床试验的评估。

联合用药

    对于血压≥160/100 mmHg或高于目标血压20/10 mmHg的高危人群，往往初始治疗即需要应用2种降压药物。如血压超过140/90 mmHg，也可考虑初始小剂量联合降压药物治疗。如仍不能达到目标血压，可在原药基础上加量，或可能需要3种甚至4种以上降压药物。

    两药联合时，降压作用机制应具有互补性，同时具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。例如在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量倍增的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似的效果。

联合用药方案

    ACEI或ARB＋噻嗪类利尿剂  ACEI和ARB可使血钾水平略有上升，能拮抗噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ACEI或ARB＋噻嗪类利尿剂合用有协同作用，有利于改善降压效果。

    二氢吡啶类CCB＋ACEI或ARB  CCB具有直接扩张动脉的作用，ACEI或ARB既扩张动脉、又扩张静脉，故两药合用有协同降压作用。二氢吡啶类CCB常见的不良反应为踝部水肿，其可被ACEI或ARB减轻或抵消。此外，ACEI或ARB也可部分阻断CCB所致反射**感神经张力增加和心率加快的不良反应。

    二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂  FEVER研究证实，二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂治疗，可降低高血压患者脑卒中发生风险。

    二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂  CCB具有扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率的作用，两药联合应用可使不良反应减轻。

    我国临床主要推荐应用的优化联合治疗方案是二氢吡啶类CCB＋ARB；二氢吡啶类CCB＋ACEI；ARB＋噻嗪类利尿剂；ACEI＋噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂。

     可以考虑使用的联合治疗方案是利尿剂＋β受体阻滞剂；α受体阻滞剂＋β受体阻滞剂；二氢吡啶类CCB＋保钾利尿剂；噻嗪类利尿剂＋保钾利尿剂。

   不常规推荐但必要时可慎用的联合治疗方案是ACEI＋β受体阻滞剂；ARB＋β受体阻滞剂；ACEI＋ARB；中枢作用药＋β受体阻滞剂。

    多种药物合用方面，三药联合方案是指在上述各种两药联合方式中加上另一种降压药物便构成三药联合方案，其中二氢吡啶类CCB＋ACEI（或ARB）＋噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用。而四种药联合方案主要适用于难治性高血压患者，可以在上述三药联合基础上加用第4种药物如β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、氨苯蝶啶、可乐定或α受体阻滞剂等。

单片复方制剂

     单片复方制剂是常用的一组高血压联合治疗药物。通常由不同作用机制的两种或两种以上降压药组成。与随机组方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。应用时需注意其相应组成成分的禁忌证或可能的不良反应。

    我国传统的单片复方制剂如复方利血平（复方降压片）、复方利血平氨苯蝶啶片、珍菊降压片等，以当时常用的利血平、氢氯噻嗪、盐酸双屈嗪或可乐定为主要成分。此类复方制剂目前仍在基层较广泛使用，尤以长效的复方利血平氨苯蝶啶片为著。

    新型的单片复方制剂一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服1次，使用方便，可改善依从性。目前我国上市的新型的单片复方制剂主要包括ACEI＋噻嗪类利尿剂、ARB＋噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCB＋ARB、二氢吡啶类CCB＋ACEI、二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂＋保钾利尿剂等。

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