2017版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读

本文刊于：中华胃肠外科杂志, 2017,20(11) : 1236-1242.

作者：陈功 王屹

摘要

2017版欧洲肿瘤学会（ESMO）直肠癌诊疗指南仍然采用"肛门指诊加直肠腔内超声加高分辨率盆腔MRI"为联合的精准术前局部分期，基于肿瘤位置（距肛缘距离）、T分期、N分期、肠壁外血管侵犯（EMVI）和直肠系膜筋膜（MRF）等因素对直肠癌局部复发风险进行分级，最后根据复发风险程度选择不同的治疗模式。更新要点包括：（1）诊断检查中基线胸部CT扫描取代胸片、如果广泛存在EMVI时建议PET-CT检查排除其他部位转移；（2）局部复发危险度分级中较2013版增加了"中期"分级，即将2013版里本来分为"差"级别的"低位cT3a和cT3b，肛提肌-，MRF-，中高位cT3a和cT3b，cN1~2（非结外种植），EMVI-"患者列为2017版的"中期组（中）"。相应地，该部分患者的治疗推荐模式也发生了改变：在2013版推荐了术前治疗（放化疗或短程术前放疗），在2017版中则推荐直接手术，但需确保高质量全直肠系膜切除术（TME）。另外一个重要更新点为，强调TME手术的质量问题，并推荐新鲜标本拍照后由病理科医生评估。总之，2017版指南是一份更加精细化、更加实用的临床实践指南。

欧洲肿瘤学会（ESMO）指南和美国国家癌症网络（NCCN）指南是目前国际上最为著名、应用最广泛的两大癌症临床实践指南系统。就直肠癌而言，ESMO指南因更能体现精细化和个体化，从而受到业界同仁更多的认可，应用也更为广泛，尤其是2013版ESMO直肠癌指南[1]。首先提出了基于联合"肛门指诊、直肠腔内超声、高分辨率盆腔MRI"的综合手段，对直肠癌进行术前精准分期，然后基于肿瘤位置（距肛缘距离）、T分期、N分期、肠壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）和直肠系膜筋膜（mesorectal fasciae，MRF）等因素来对直肠癌的局部复发风险进行分级，最后根据复发风险程度选择不同的治疗模式。

ESMO倡导的这种基于复发危险度的精细个体化治疗模式对于传统意义上的局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）（即分期>cT3或N+）具有更加重要的意义，对于LARC，目前国际主流治疗策略就是"术前同步放化疗、直肠全系膜切除（TME）手术以及术后辅助化疗"的"三明治式治疗"，比如NCCN指南就推荐所有LARC接受"三明治式治疗"，而ESMO指南将LARC进一步细分为不同亚组，避免了将所有LARC都进行术前治疗而带来的过度治疗问题，因此更具有临床指导意义，应用更加广泛。2017版中国临床肿瘤学会（CSCO）直肠癌指南就更加采用了贴近ESMO理念的诊疗策略[2]。

时隔4年后，ESMO于2017年7月20日在其官方杂志《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）在线发表了2017版ESMO直肠癌临床实践指南[3]。本文针对2017版和2013版指南的不同之处，总结其精髓，分享如下。

一、诊断检查

2017版在诊断检查方面与2013版无重大变化，依然强调以"肛门指诊、直肠腔内超声、高分辨率盆腔MRI"综合诊断手段，见表1。但在判断"括约肌浸润"时增加了"麻醉下检查"的选择，但这一点似乎临床可操作性不强；在M分期里，删除了"胸片"的选项，这一点我们十分赞同。这在临床实践中是很常见的问题。也许考虑到经济问题，目前仍有很多医院选择胸片进行胸部检查，作为对结直肠癌的术前评估。这是极其不够的。肺是结直肠癌第二好发的转移器官，在直肠癌中尤其常见。因此，应尽可能选择CT作为胸部的评估手段。在M分期检查中，2017版还增加了"如果广泛存在EMVI，针对其他部位行PET-CT"选择，也是有道理的。由于EMVI是发生远处转移的极强预测信号，当盆腔MRI提示广泛存在EMVI时，行PET-CT检查有助于发现肝肺以外的转移（比如骨转移）。

二、术前危险度评估

（一）与2013版相同点

1．盆腔风险评估的参数：

肿瘤距肛缘的距离、T分期、N分期、EMVI、MRF、侧方淋巴结状态。

2．评估手段：

依然是高分辨率MRI、直肠腔内超声、直肠指诊。

3．T3亚组：

依然采用了2013版的方法，该分类法是基于英国医学研究理事会（Medical Research Council，MRC）的MERCURY研究所确立的标准[4]。根据治疗前高分辨率MRI，按照原发肿瘤突破肠壁固有基层后侵入直肠系膜内的垂直距离来区分，按1 mm，1~5 mm，6~15 mm，>15 mm将T3分为a、b、c、d 4个亚组。见图1。该分类法与北美放射学会的分类法[5]有所不同，后者按< 5 mm，6~15 mm和>15 mm分为a、b、c 3个亚组。在实际临床实践中，北美分类法也许更实用，因为在MRI上要甄别< 1 mm的肿瘤浸润是有客观困难的。然而，事实上在2017版ESMO指南中，T3a与T3b的治疗差异基本不存在，因此，临床实践中影像科医生鉴别T3a与T3b的需求不高。

MRI中直肠癌EMVI的影像诊断标准源于Brown教授[6]及后续一系列Mercury小组的研究结果。高分辨MRI，特别是T2加权图像（T2WI）被用于诊断EMVI。正常情况下，直肠壁外较大的血管呈匍匐状分布，这些血管在T2WI上由于血管内血液流动造成信号缺失称为流空现象。当直肠壁外血管管腔扩大，外廓不规则且流空现象消失为肿瘤信号代替，即可诊断为EMVI。另外，较小的血管一般垂直穿入肠壁，当肿瘤直接浸润小血管根部，造成血管腔增宽时，同样可以诊断为EMVI。为了更为准确地判断EMVI，根据肿瘤外形，肿瘤周围是否存在血管，受累血管管径、轮廓及信号的变化，确定MRI评估直肠癌EMVI的5级评分系统，并将评分为0~2定义为阴性，3和4的定义为EMVI阳性。见表2和图2。

5．盆腔危险度分级：

仍然采用分级描述的方法，分为极早期（极好）、早期（好）、中期（中）、局部进展期（差）和晚期（极差）5个等级，较2013版增设了中期分级，而极早期、早期和晚期与2013版完全相同。两个版本的对比见表3。

（二）与2013版不同点

2017版最大的变化就是将2013版中M0直肠癌盆腔危险度的中期（差）组进一步分为两组：中期组（中）和局部进展期组（差）。具体来说，就是将2013版里"低位cT3a和cT3b，肛提肌-，MRF-，中高位cT3a和cT3b，cN1~2（非结外种植），EMVI-"这群患者的盆腔局部危险度降低，列为中期组（中），而"cT3c和cT3d或极低位，肛提肌-，MRF-；中位cT3c和cT3d，cN1~2（结外种植），EMVI+，局限性cT4aN0"患者仍保留在局部进展期组（差）之列。

另外一个更新是，2017版指南中期组（差）分级中取消了"极低位直肠前壁的cT2肿瘤"这一特殊亚组：只要MRF-的cT2肿瘤，风险度均列为早期组（好）。直肠系膜由疏松的结缔组织构成，位于直肠的后方，其内富含淋巴、血管组织，外表覆盖一层盆脏筋膜，从直肠后方和两侧3个方向包绕直肠；在腹膜反折上方的直肠，前壁是浆膜直接覆盖着浆肌层，没有系膜成分，进入腹膜反折下方以后，没有了浆膜层，在后方和两侧的直肠系膜也逐渐减少并在盆底肌层面完全消失；而在腹膜反折下方的直肠前壁，由于与精囊腺前列腺（男性）及阴道后壁（女性）相邻，直肠系膜也是很薄的，与体型有关，肥胖者，前壁会有一些脂肪覆盖，构成前壁的直肠系膜，但与后方相比，系膜的厚度也要薄得多，要是在体型清瘦的患者，前壁则几乎没有脂肪形成的系膜，肠壁固有肌层外面就是前盆腔的泌尿及生殖器官，之间几乎就没有间隙。目前的影像学检查很难鉴别深T2（deep T2，即浸润至深肌层的T2），与T3a；而对于前壁，本身直肠与前方泌尿及生殖器官的间隙就很小，很有可能达不到阴性环周切缘要求的>1 mm，即MRF有潜在受累风险。因此，2013版指南主张对MRF高危受累的肿瘤行术前治疗。而本次2017版指南，将cT2肿瘤均放入早期组，但加入了一个限制条件，要求MRF-，从这个角度看，两个版本对此的规约还是一样的。

三、风险度分层的M0直肠癌治疗模式

（一）与2013版相同点

关于M0直肠癌的治疗策略，ESMO指南的一个核心理念就是基于复发危险度的精细个体化治疗模式，尤其是术前治疗[短程术前放疗（short course preoperative radio therapy，SCPRT）或放化疗]的适应证更是与危险度密切相关，基本原则就是：极早期（极好）组以局部切除为主要治疗；早期（好）组以根治性手术（TME）为主要治疗；局部进展期（差）组以术前治疗（SCPRT或放化疗）加TME手术为主要治疗；晚期（极差）组以放化疗加TME手术为主要治疗。只要采用了术前新辅助治疗的患者，均应考虑cCR问题，一旦获得cCR，可以考虑观察等待的非手术治疗策略。

在这个策略里还可以看出一条主线：越早期的疾病越不需要术前治疗，ESMO指南里似乎把术前治疗限制于差和极差这两组中。另外一条主线就是：在术前新辅助治疗模式选择中（放化疗对比SCPRT或单纯化疗），MRF是否阳性是关键，MRF+者需要放化疗，MRF-者则可以选择SCPRT或单纯化疗，因为前者需要肿瘤退缩来将阳性的MRF转化为阴性。2013版指南很好的体现了上述治疗原则，2017版也完全延续了该策略。

（二）与2013版不同点

很显然，2017版与2013版治疗模式的区别主要在于上述危险度分级的界定。在危险度分级中，2017版增设了中期（中）组，将2013版中部分局部进展期（差）组患者划入该组，治疗推荐以直接TME手术为主，只有在外科无把握做到高质量TME手术时，才考虑术前治疗。正如在2017版指南中解释的一样，做出这些改变是因为：（1）术前基于MRI的淋巴结分期是不准确的；（2）只要MRF-的cT3a和cT3b，高质量TME手术后的局部复发率是极低的（< 5%），因此，按传统标准那样对所有LARC（> cT3或N+）直肠癌进行术前新辅助治疗，上述部分患者获益仍然是未知的，考虑到治疗的毒性，尤其是肠道和泌尿生殖系统的功能损害问题，2017版指南下调了术前治疗的适应证。

因此，在2017版ESMO直肠癌指南中，符合下列条件的LARC患者不再推荐术前治疗，可以直接行TME手术：MRF-、EMVI-的低位cT3a和cT3b、中高位cT3a和cT3b且cN1~2直肠癌。需要强调的是，对于这部分患者，外科医生有义务去判断能否做到高质量TME手术，这是关键。

2017版ESMO直肠癌指南尤其强调TME手术的质量问题，这是一个重大更新，表明了手术质量对于M0期直肠癌的重要性。指南推荐采用手术新鲜标本拍照，经由病理科医生按照国际标准统一评估直肠系膜完整性，见表4。从而反映TME的手术质量，高质量的TME手术，外科医生的环周切缘应与MRF完全重合，也才能避免手术标本"圆锥成型"，达到将直肠系膜完全切除的目的。

四、术后放化疗的推荐

与2013版指南比较，2017版指南对这个话题给出了详细的推荐，基于各种没有做术前治疗给出了术后放化疗必要性和证据的充分性。该更新很有临床实用性，对于我国的临床实践意义尤其重要，因为目前我国局部进展期直肠癌接受术前CRT的比例还远远不足。新版指南强调，传统上对未接受过术前治疗的全部pT3~4或pN+直肠癌患者常规进行术后放化疗，以期降低术后局部复发，对于高质量的TME手术，这种治疗模式备受争议。因此，新版指南详细列出各种疾病特征，对术后放化疗情况给出了下列4种推荐：

（1）充分且必要：环周切缘≤1 mm；pT4b；pN2伴包膜外扩散临近MRF；pN2且TME质量差或系膜缺损。

（2）充分：距肛缘4 cm以内的低位肿瘤，pN2（侧方淋巴结受累风险高）；广泛的EMVI或邻近MRF的神经浸润。

（3）边缘充分：中高位pN2且TME质量好；环周切缘1~2 mm；环周梗阻型肿瘤。

（4）不充分且不必要：pT1或pT2；pT3；环周切缘> 2 mm；腹膜反折上方的pT4a；pN1；TME质量好或系膜光滑完整。

从该推荐可以看出，在术后放化疗决策中最重要的3个参数：TME手术质量、环周切缘状态、肿瘤距肛缘的距离。而且整体的术后放化疗推荐适应证要严格于术前治疗的适应证，主要原因除了术后分期精准外，更重要的是术后放化疗的毒性显著增加。比如，只要肿瘤位于腹膜反折上方（中高位），做到高质量TME手术，即便pT4a（肿瘤应该位于前壁），也不主张术后放化疗的。

但需要强调的是，对于外科医生，如果一个直肠癌患者需要放疗，应该术前做而不是术后做，而切不可错误理解成术后放化疗的的适应证较术前更窄，就抱侥幸心理先去做手术，这是万万不可取的。

五、M1直肠癌治疗模式同时性M1期直肠癌，由于存在直肠原发瘤局部治疗和远处转移瘤全身治疗的问题，临床决策时具有相当的矛盾和困难，因为可能顾此失彼，对局部原发瘤控制较好的放化疗，由于同步使用的全身化疗药物和剂量对远处转移瘤的控制是远远不够的，反之亦然。而关于转移性结直肠癌（mCRC）这一特殊领域，NCCN指南几乎没有特别的指引，直肠mCRC与结肠mCRC的治疗指南几乎完全相同。

2013版的ESMO直肠癌指南做出了突破性的贡献，对于同时性直肠mCRC的治疗，除了遵循结肠mCRC的所有治疗原则外，关于原发瘤和转移瘤的治疗顺序问题，应先接受局部治疗、然后接受全身治疗，还是按相反的顺序治疗，强调应该在多学科团队（MDT）中决策，主要决策原则是对患者身体威胁最大的病灶优先处理，然后综合这些原则，将同时性直肠mCRC分为如下3种临床情形，并给出相应的治疗建议：（1）原发性肿瘤和转移灶都可以初始手术切除，可先采用5 × 5 Gy的方案对原发性肿瘤和受累的邻近淋巴结放疗，然后采用联合化疗，约3个月后手术切除转移灶和原发性肿瘤。（2）原发性肿瘤是局部晚期（很差）且转移灶可手术切除，可采用上述治疗策略，即采用短程放疗，11~18 d后开始联合化疗，与采用氟尿嘧啶类的放化疗相比，这会导致全身治疗的剂量强度升高。放疗结束至少5~6个月后，行原发灶的手术治疗。（3）转移灶无法切除，需要缩小后再择期手术，同样可采用与上述相同的策略。另外，也可以先开始联合化疗，定期评价，继续化疗，直到肿瘤充分消退。然后，如果需要，可给予5 × 5 Gy的放疗，进行肝脏或直肠癌的同期或分期手术。

从2013版指南中可以看出，如果直肠mCRC患者的原发瘤需要局部控制，那么"SCPRT（即5 × 5短程放疗）加全身化疗"是指南推荐的主要治疗模式，因为该模式中SCPRT不会影响到全身治疗的开展，包括开始治疗的时间及剂量强度，而在SCPRT结束后进行为期数月的全身化疗，对于原发瘤等同于是延迟手术，有证据表明，此时原发瘤也会有类似于放化疗的肿瘤消退发生。而对于直肠局部控制最好的放化疗，指南特别强调指出："值得注意的是，（采用氟尿嘧啶类的）传统放化疗几乎从来都不适合作为同时性转移灶的一线治疗"，主要原因就是传统放化疗需要5个星期，而这个过程中由于仅采用氟尿嘧啶类单药作为放疗增敏的化疗，显然，这对于远处转移瘤的全身控制是远远不够的。

2017版指南总体上延续了2013版的治疗原则，依然强调了需要局部控制时，SCPRT加全身化疗的模式，但在细节上删除了上述3种临床情形的具体描述。这一点，笔者觉得是个小小的遗憾，虽然总体原则没有变化，但2013版的3种具体临床情形描述还是对临床有一定指导意义的，临床实践中可以将患者对号入座来简单进行治疗决策。

从ESMO指南推荐可看出，在M1期患者的治疗中，局部和全身兼顾是主要治疗原则和思路，而传统放化疗之所以不被指南推荐，主要是全身化疗强度不够。在欧美国家，目前不主张在长程放疗中同步联合方案全身化疗，一来考虑耐受性，二来是由于每周1次的奥沙利铂在LARC领域的探索应用并未显示能提高疗效。对于这一点，我国的临床实践一直有不同声音。在笔者所在的中山大学肿瘤医院以及复旦大学肿瘤医院，对于局部进展期直肠mCRC依然在采用几乎全剂量强度的联合方案（CAPEOX或mFOLFOX6）同步长程放疗（23~25F/5周），联合化疗的给予方法与单纯全身化疗完全相同。而这样的治疗模式并未观察到很大的毒性，只要不是身体衰弱者，基本能完成计划的治疗；且疗效分析显示，既达到了良好的原发瘤局部控制，转移瘤也得到类似标准全身化疗的疗效。

六、结语

这就是2017版ESMO直肠癌临床实践指南最核心的更新内容，总体而言，在整体延续了2013版指南的主要治疗原则情况下，对局部进展期直肠癌根据危险度进一步细化分层，对MRF-的患者，收缩了术前放化疗的适应证，扩大了直接TME手术的适应证，在精准化分层治疗上更进了一步，相信会受到临床医生的欢迎，期望最后能改善临床实践结局。