（基金篇）S2E4：标书写作的“脸”——科学假说

如果说标书是一个美女，那么科学假说、立项依据、研究内容和工作基础分别就是美女的脸、身材、性格和技术。好的标书是四项全优而不能有缺陷的，如果有，那就想办法改吧，亚洲四大“邪术”：变性、整容、化妆和PS，你，值得拥有！

在这个看脸的时代，科学假说就是一份标书的脸，美女有各式各样不同类型的，科学假说也是。小张有个爱好，就是每年基金评审结果公布出来后，对着题目一条条看，看多了后就发现：科学假说是有规律和模式的，而题目也大概有几种类型：

①节点型：临床问题+基础问题+关键分子+分子机制。如：

l  HMQ-12k调控Wnt/Frizzled信号分子抑制非小细胞肺癌转移作用的研究

l  Notch与HIF-1信号转导通路cross-talk在脑海绵状血管瘤血管新生中作用

l  Dicer-miR-101-EZH2正反馈通路在上皮性卵巢癌恶性进展中的作用研究

l  TLR9/miR-7/FAK信号轴在炎症性肠病--结肠癌发生发展中的作用及机制研究

②平台型：新技术平台+临床问题+基础问题。如：

l  基于蛋白质组学乳腺癌维医异常黑胆质证的对证方药治疗作用机理及潜在靶点研究

l  基于CRISPR/Cas9技术靶向敲除TRIM37泛素化连接酶基因治疗乳腺癌的实验研究

l  基于外显子组测序技术的胃癌转移相关的ACVR2基因突变检测与功能鉴定

l  基于代谢组学的高血压发病风险预测研究

③问题型：问题+解决方法。如：

l  抑郁症治疗的新靶点 - α促黑激素的关键水解酶PRCP

l  缓解疼痛的新靶点：miR-29c在脊髓神经元细胞中的功能与机制研究

l  影响多种滋养细胞侵袭异常相关疾病的新靶点：miR-181b的作用与机制研究

本期内容以第一种节点型为例，简单说明如何构建出让专家一目了然的科学假说。

专业版：

GP73/TGF-β1/Smad2调控上皮间质转化促进肝细胞肝癌侵袭转移的分子机制研究

通俗版：

小张挤1号线地铁到大光明电影院跟林志玲约会以解决婚姻大事。                                             

怎么样？志玲姐姐出现后，大家会不会难以抑制八卦的内心，想看看一个挤地铁的屌丝男如何成功逆袭约会明星？如果你这么想，那么这个科学假说的构思就成功一半了，因为专家也是人，也有一颗好奇（八卦）的内心，把专家胃口吊起来，创新性就有了。另一半在于如何讲构思一个有逻辑、有细节的故事，具体可参考金庸在《天龙八部》里面安排段誉和王语嫣在枯井中如何相互作用的故事设定，我们第六期会以此为例，说明如何设计研究内容证明科学假说。

实际上，节点型科学假说的模式是这样提出的：临床问题（肝细胞肝癌侵袭转移）基本上确定，对应的基础问题相对还是比较简单的：ⅰ上皮间质转化 ⅱ肿瘤干细胞 ⅲ 血管生成 ⅳ肿瘤微环境 ⅴ肿瘤免疫 等，一旦确定选择一个基础问题后，对应的分子机制（明星分子和通路）也就确定了（如上皮间质转化：SNAIL，TWIST分子，TGF-β/Smad通路等），因为基础问题和分子机制通常都有研究报导。最后落到关键分子上，这一部分是最难的，因为选什么样的分子直接决定了后面的故事怎么讲，选择泛素化调控蛋白稳定性、选择性剪切调控转录本相对丰度比例和组蛋白乙酰化修饰是三个不同层面上的故事构架。（有关关键分子和基础问题、分子机制之间纷繁复杂的故事，可查看第一季的九个主题）。所以，同样一个临床问题，在经过与基础问题、关键分子以及分子机制组合后会出现完全不同的科学假说。

最后，一般在科学假说里的常见的坑有两个：创新性不够和科学假说不够清晰明确。创新性实际上是最难的，不过大体可以通过关注热点了解CNS研究主题解决；清晰就是说有条理性，可参考上面说的节点型科学假说的提出过程和方法；在明确这点上，常见的问题是用不确定的方法代替分子机制研究部分，例如：想通过泛素化修饰来解释关键分子蛋白水平的表达下调，仅仅提出检测E3泛素链接酶是不够的，需要明确到哪个泛素连接酶，甚至明确到哪个泛素酶的哪个结构域。

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