PI3K-AKT通路和MAPK-ERK通路的关联性研究

PI3K能被细胞膜上的各种酪氨酸激酶受体（RTKs）和G蛋白偶联受体（GPCRs）所激活，包括EGFR，ErbB2(HER2)，PDGFR，VEGFR等，同时也能被RAS蛋白（Raf/MEK/ERK通路上游的蛋白因子）激活。见下图

PI3K被激活后，产生很复杂的反应：促进细胞生长和蛋白质合成、促进血管生成、促进炎症反应等。这些都是通过其下游的Akt-mTOR等蛋白酶来实现，所以无论抑制PI3K通路上的任何一个蛋白酶都能产生抗癌作用。（PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂）

后来美国的科研人员发现PI3K抑制剂在ErbB2(HER2)扩增的乳腺癌细胞中表现出对MEK/ERK通路的抑制活性，但是Akt抑制剂却无此作用，而且抑制PI3K并不影响RAS的活性。PI3K是怎样绕开Akt对MEK/ERK进行调节的？
PI3K下游的一个重要GTPase蛋白酶Rac被发现：Rac的激活受P-Rex1的调节（P-Rex1是一个促进Rac-GDP向Rac-GTP转换的蛋白因子），PI3K能直接磷酸化P-Rex1，激活Rac-GTP，Rac-GTP能进一步激活PAK (p21-activated kinase) ，PAK能直接激活RAF/MEK/ERK。 
PI3K对RAF/MEK/ERK通路的调控作用一般只见于HER2扩增或PIK3CA（p110α）突变的乳腺癌细胞中，而在RAS突变的癌细胞中无此作用。主要原因是P-Rex1只在一些特定的乳腺癌细胞中才表达活跃，而抑制下游的Akt并不能抑制RAF/MEK/ERK信号通路。

PI3K对P-Rex1和Rac的调控示意图

参考资料：
Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer, Nat Rev Drug Discov. 2009, 8(8): 627–644.

https://www.nature.com/articles/nrd2926
Identification of the Rac-GEF P-Rex1 as an Essential Mediator of ErbB Signaling in Breast Cancer, Mol Cell, 2010, 40(6): 877-892. 

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(10)00915-9

PI3K regulates MEK/ERK singaling in breast cancer via the Rac-GEF, P-Rex1, Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(52): 21124-21129.

https://www.pnas.org/content/110/52/21124