【经验】生物等效性评价标准的变化

从事临床相关这份工作时间不长不短，这几天整理到与生物等效性相关的资料，看到生物等效性评价标准的变化，也许结果几年前已经被大家预料到的。不过还是想跟大家分享一下，我的求证过程。请各位战友 拍砖 鼓励 。
1. SFDA 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005年）：等效判断标准，一般规定，经对数转换后的受试制剂的AUC0→t 在参比制剂的80％-125％范围， 受试制剂的Cmax 在参比制剂的70％-143％范围 。根据双单侧检验的统计量，同时求得（1－2α ）%置信区间，如在规定范围内，即可有1－2α 的概率判断两药生物等效。
如有必要时，应对Tmax 经非参数法检验，如无差异（速释用常释做参比就不一样了），可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。（这个原则到现在也没有修改，不知道是不是直接以2010版药典替代）后面还有这句一般在释放快慢与临床疗效和安全性密切相关时需要统计评价，其等效范围可根据临床要求来确定。
2. 2010版药典（附录XIXB 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则）（2010年）： 应对药物动力学主要参数（如AUC、Cmax）进行统计分析，作出生物等效性评价。统计分析先将AUC 和Cmax 数据进行对数转换，然后进行方差分析与双单侧t 检验处理，若受试制剂和参比制剂AUC 几何均值比的90%置信区间在80%～125%范围内，且Cmax 几何均值比的90%置信区间在75%～133%范围内，则判定受试制剂与参比制剂生物等效。tmax 可用非参数法进行检（不再强调Tmax差异了）。
3. CDE电子刊刊（2011年）（药典颁布还没多久呢）生物等效性试验和等效性判定标准：因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高C_max的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。
4. 近年文章（2013年至2015年1月的10篇文献）：大致结果见图

5.2011年10月 钟大放等.药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则（草案）：

6.2014年 张逸凡，钟大放 欧美国家口服固体制剂生物等效性试验指导原则的要点和启示（觉得这篇文章可好） 。“在即将发布的2015 年版《中华人民共和国药典》中，该范围进一步缩窄为80% ～ 125%。上述变化反映了我国制剂工业的技术进步，以及与国际先进标准逐步接轨的过程。”后面还有 ：“此外，规定生物等效性试验每周期采样一般不超过72 h。此次修订还引入了对窄治疗指数药物生物等效性试验的规定、对高变异药物生物等效性试验的规定、生物等效性试验相关的体外溶出度检查以及基于药剂学分类系统的生物豁免概念。”