【翻译】2015NCCN 肝癌肝动脉介入治疗
这个帖子发布于 10 年零 163 天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
所有HCC患者都应该评估是否有接受根治性治疗（肝切除、肝移植，对于较小的肿瘤还可以消融）的可能性。对于无法行外科根治的患者，应当考虑局部治疗，局部治疗也可以作为其他根治性治疗前的桥接治疗。局部治疗手段主要分为消融和肝动脉介入治疗两大类，此外还包括外照射放疗（EBRT）。其中，消融和肝动脉介入治疗是2**推荐，EBRT是2B级推荐。
肝动脉介入治疗：
①任何位置的肿瘤都可以接受肝动脉介入治疗，只要肿瘤的动脉血供能被单独隔离出来，而不至于对非靶组织产生过多的影响。
②肝动脉介入治疗手段包括经动脉栓塞术（TAE）、经动脉栓塞化疗术（TACE）、联合药物洗脱珠的TACE（DEB-TACE）以及90钇微球放射栓塞术（RE）。③
除非能够进行节段性注射，否则胆红素>3 mg/dL是所有的肝动脉介入治疗的相对禁忌症。90钇微球RE术在胆红素>2 mg/dL的患者中增加放射性肝病的风险。④
门脉主干栓子形成和肝功能Child-Pugh C级是肝动脉介入治疗的相对禁忌症。⑤
由术者选择动脉栓塞术的造影终点。
⑥对于肝功能良好的患者，经证实肝动脉介入治疗后残留/复发，但不适合接受其他局部治疗，只要胆红素水平降到基线水平，可应用索拉非尼。两项关于索拉非尼协同肝动脉介入治疗的安全性和有效性的随机临床试验已证实没有明显获益，进一步探索联合治疗方案的其他III期临床试验正在进行中。
2011卫生部原发性肝癌诊疗规范：
1.TACE作为一线非根治性治疗，国内临床上最常用，是不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。
2.适应证：（1）主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，包括：①巨块型，肿瘤占整个肝脏的比例＜70%；②多发结节型；③门静脉主干未被癌栓完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；④外科手术失败或术后复发者；⑤肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。（2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目；（3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部消融者；（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；（5）肝癌切除术后，预防复发。
3.禁忌证：（1）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少。（2）肿瘤占全肝比例≥70%，如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞。
4.索拉非尼与肝动脉介入治疗联合应用可使患者更多地获益。
2014肝癌多学科联合治疗策略与方法的广东专家共识：
1.经TACE 治疗后，如肿瘤明显缩小，健侧肝脏代偿性增生，或肿瘤数目≤3 个且位于同一肝叶，或门静脉癌栓局限于二级分支内并可与肝内肿瘤一并完整切除者，可考虑行二期手术切除，术后再行辅助性TACE 治疗。
2.肿瘤多发和（或）最大直径>3cm，经TACE 治疗后，肿瘤中央或周边尚有残留存活病灶者，建议联合局部消融治疗，以提高肿瘤完全坏死率，延长生存。
3.经TACE 治疗后，肝内肿瘤基本控制，因肿瘤部位特殊（尾状叶、第二肝门等），或合并门静脉/肝静脉/下腔静脉癌栓，或腹腔淋巴结转移者，可考虑联合放疗。
4.经TACE 治疗后，如不适合手术切除，或不宜联合局部消融治疗或放疗者，可考虑联合索拉非尼靶向治疗，可延长TTP和OS。
5. 对于能够行根治性切除的HCC 病人，术前TACE 不能提高手术切除的疗效，不做推荐。
6.术后辅助性TACE 并不能预防或者降低术后复发，不做常规推荐；但对于存在高危复发因素的病人（包括合并癌栓、肿瘤多发、手术为姑息性切除、术后AFP 升高等），可在术后1 个月左右行辅助性TACE 治疗，疗程以1～3 次为宜；术后TACE 发现复发者，可根据情况结合消融、靶向、放疗等。
7.在口服索拉非尼治疗过程中，如果肝内病灶进展而且多发，可考虑辅助TACE治疗。
中外三家权威指南总结：
1.TACE是不能手术切除的中晚期肝癌一线治疗方法。
2.初诊时不能行根治性手术（切除或移植）的患者，可以采用TACE 作为降期治疗方法，成功降期后再行二期根治性手术。
3.对于肿瘤位置难以切除或因肝功能差或PS评分低或合并症而不能行手术切除者，可以考虑TACE治疗。
4.门脉主干被癌栓完全阻塞且与肝动脉间代偿性侧支血管形成少是TACE的禁忌症。
5.TACE治疗后残留/复发者，可以联合其他局部治疗（消融、放疗），不适合其他局部治疗者，可以联合索拉非尼靶向治疗。
2015NCCN重要参考文献解读：
1.TAE/TACE相关文献解读：
①Ramsey DE, Kernagis LY, Soulen MC, Geschwind JF.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2002;13(9Pt 2):S211-21. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12354839.
TACE是不可切除HCC的主流治疗手段，由于仅有几项非随机试验，因此其生存获益证据不足。TACE虽然不能够根治HCC，但不失为一种有效的姑息治疗手段。TACE联合应用其他治疗手段如PEI等时，可以达到与手术切除相似的生存率。TACE还可以作为根治性治疗前的新辅助治疗及肝移植前的桥接治疗。
②Maluccio M, et al. Comparison of survival ratesafter bland arterial embolization and ablation versus surgical resection fortreating solitary hepatocellular carcinoma up to 7 cm. J Vasc Interv Radiol 2005;16:955-961. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16002503.
目的：回顾性比较TAE联合消融（RFA或PEI）与外科切除治疗单发、直径≤7cmHCC的疗效。
方法：纳入了73例患者。对无进展生存率和总生存率进行分析。
结果：手术组40例，TAE联合消融组33例中Okuda II期比例更高。手术组中位无复发生存期为53.1个月，TAE联合消融组为25.1个月，两组差异有显著统计学意义。中位随访期为23个月时，TAE联合消融组的1、3、5年总生存率为97%、77%、 56%，手术组为81%、70%、58%，两组无显著统计学差异。
结论：TAE联合消融治疗单发、直径≤7cmHCC的总生存率与外科切除相似。
③Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized controlledtrial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectablehepatocellular carcinoma. Hepatology.2002;35:1164-1171. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
目的：评估TACE治疗不可切除HCC的有效性。
方法：279例新发的不可切除HCC的亚裔病例中有80例纳入了研究。随机分入实验组（40例进行TACE）和对照组（40例仅给予对症治疗，1例后因发现全身转移而排除）。在不存在禁忌症或疾病进展的情况下，每2-3月重复进行一次TACE（顺铂、碘化油和明胶海绵颗粒的用量各有不同）。主要研究终点是生存期。
结果：实验组共进行了192例次TACE，每例患者的中位数为4.5次（范围1-15次），观察到肿瘤有显著缓解，生存期明显优于对照组：实验组的1、2、3年生存率分别为57%、31%、26%，而对照组的1、2、3年生存率分别为32%、11%、 3%。根据预后相关的基线资料进行调整后，实验组仍显示出明显的生存获益（HR0.49）。尽管实验组死于肝功能不全的例数更多，但是两组的生存者肝功能无明显差异。
结论：在不可切除HCC的亚裔患者中，TACE能够明显改善生存、是一种有效治疗方式。
④Llovet JM, Real MI, Monta?a X, et al. Arterialembolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients withunresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1734-1739. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 11981766.
背景：不可切除HCC尚无标准治疗，TAE/TACE虽然应用广泛，但缺乏生存获益的证据。
方法：纳入112例不可切除HCC患者，进行随机对照试验。TAE/TACE组所有患者均不适合接受根治性治疗，肝功能Child-PughA或B级，肿瘤Okuda分期I或II期，定期重复进行TAE/TACE，对照组仅接受保守治疗。主要研究终点是生存期。
结果：当进行到第9次随访时，因为TACE组显示出了明显的生存获益（HR 0.47），研究被提前终止。37例接受了TAE的患者中有25例死亡，40例接受了TACE的患者中有21例死亡，35例仅接受了保守治疗的患者中有25例死亡。TAE组的1、2年生存率分别为75%、50%；TACE组的1、2年生存率分别为82%、 63%；对照组的1、2年生存率分别为63%、 27%。在35%（14例）患者中，TACE带来的客观缓解至少持续了6个月，合并门静脉侵犯者缓解率较低。治疗方式是唯一与生存相关的因素（RR0.45）。
结论：在经过选择的不可切除HCC患者中，TACE能够明显改善生存。
注：③、④为2015NCCN新增参考文献。
2.阿霉素DEB-TACE相关文献解读：
①Malagari K, et al. Prospective randomizedcomparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and blandembolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19937027.
目的：前瞻性评价DEB-TACE治疗中期HCC的有效性。肿瘤缺氧和不完全去血管化是血管生成的潜在刺激因素，因此有必要评价在TAE中加入药物洗脱珠（DEB）的作用。
方法：随机化分组：A组41例接受阿霉素DEB-TACE，B组43例接受TAE。所有患者共接受三次治疗，每次间隔2个月。根据EASL标准和AFP水平评价治疗反应。
结果：随访到第6个月时，DEB-TACE组中有11例（26.8%）、TAE组中有6例（14%）达到CR；DEB-TACE组中有19例（46.3%）、TAE组中有18例（41.9%）达到PR。TAE组的12个月复发率为78.3%，高于DEB-TACE组的45.7%。DEB-TACE组TTP42.4±9.5周，显著长于TAE组的36.2±9.0周(p= 0.008)。
结论：DEB-TACE比TAE局部缓解更好、复发率更低、TTP更长。尚需进一步试验评价其生存获益。
②Maluccio MA, et al. Transcatheter arterialembolization with only particles for the treatment of unresectablehepatocellular carcinoma. J Vasc IntervRadiol 2008;19:862-869. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18503900.
目的：回顾性评价DEB-TACE治疗HCC的有效性，并分期生存预后因素。
方法：纳入322例HCC患者，共接受766例次聚乙二醇（PEG，50mmol）或微球（40-120 mmol）DEB-TACE治疗。只要可行或有新发病灶，就重复治疗。并进行单/多因素生存预后分析。
结果：中位生存时间21个月，1、2、3年总生存率分别为66%、46%、33%。无肝外转移或门脉侵犯的患者，其1、2、3年生存率分别为84%、66%、51%。多因素分析显示，Okuda分期、肝外转移、弥漫性病灶（≥5个肿瘤）、肿瘤大小是独立的生存预后因素。75例患者共发生90例次（11.9%）并发症，包括30天内死亡8例（2.5%）。
结论：DEB-TACE是不可切除HCC的有效治疗手段。证实了DEB加入TAE中的作用。
③Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospectiverandomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment ofhepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol2010;33:41-52. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19908093.
背景和目的：TACE为中期HCC患者带来了生存获益。采用明胶海绵、阿霉素脂质体的传统TACE已得到广泛应用。最新的阿霉素DEB能够加强肿瘤局部药物转运、减少药物的全身作用。比较传统TACE和阿霉素DEB-TACE治疗合并肝硬化的HCC患者安全性和有效性的随机对照试验。
方法：纳入212例合并肝硬化、肝功能Child-PughA/B级、不可切除的大肿瘤或多发肿瘤、N0、M0的HCC患者。随机接受传统TACE或阿霉素DEB-TACE治疗。根据Child-Pugh评分(A/B级)、PS评分（ECOG 0/1）、两叶肿瘤（是/否）、既往根治性治疗（接受过/未接受过）进行分层。主要研究终点是6个月后MRI上的肿瘤缓解（采用EASL标准）。
结果：阿霉素DEB-TACE组CR率、客观缓解率和疾病控制率分别为27%、52%、63%，优于传统TACE组的22%、44%、52%，但是没有显著统计学差异(单侧P = 0.11)。但是，Child-Pugh B级、ECOG 1分、两叶肿瘤、既往治疗后复发的患者，接受DEB-TACE治疗的客观缓解率显著高于传统TACE（P = 0.038）。阿霉素DEB-TACE由于显著降低严重肝毒性(P < 0.001)和阿霉素相关不良反应的发生率(P = 0.0001)，从而提高了治疗耐受性。
结论：阿霉素DEB-TACE治疗HCC安全、有效，进展期HCC能够从中获益。
3. 90钇TARE相关文献解读：
①TARE技术简介：TARE是一项新的栓塞技术，能够对肿瘤相关毛细血管床施以高剂量放疗，而不影响正常肝组织。TARE通过导管转运埋置了90钇玻璃或树脂微球，这些微球能够发射β射线。越来越多的文献证实了中晚期HCC患者接受TARE的有效性。尽管TARE和TAE、TACE一样，都会引起不同程度的血管阻塞，但这种阻塞主要是微血管水平的，能够导致肿瘤坏死（放射诱导的肿瘤坏死）而不是组织缺血。TARE的并发症包括胆囊炎/胆红素水平升高、消化道溃疡、放射诱导的肝病以及脓肿形成。
②Kulik LM, et al. Safety and efficacy of 90Yradiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal veinthrombosis. Hepatology 2008;47:71-81.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18027884.
目的：合并或不合并门脉癌栓的不可切除HCC接受90钇玻璃微球TARE的II期试验。
方法：纳入了108例患者。根据Okuda分期、Child-Pugh评分、基线胆红素水平、肿瘤负荷、ECOG PS评分、是否存在肝硬化和门静脉癌栓（PVT，无门静脉癌栓、门静脉分支癌栓、门静脉主干癌栓）对病例进行分层。治疗后每4周随访一次，共随访6个月。根据CT评价治疗反应。
结果：37例（34%）合并PVT，12例（32%）为门静脉主干癌栓。无癌栓者的累积剂量为139.7 Gy、有癌栓者的累积剂量为131.9 Gy。根据WHO标准评价治疗反应，PR率达42.2%，根据EASL评价缓解率达70%。K-M生存分析显示，PVT位置、是否合并肝硬化是预后因素。3/4级不良反应在合并PVT和肝硬化病例中更常见。仅门静脉分支癌栓形成者其不良反应发生率与无癌栓形成者相仿，主要不良反应是胆红素水平升高。
结论：90钇微球TARE治疗合并门脉分支癌栓的不可切除HCC是安全可行的。对于合并门脉主干癌栓者需要进一步验证。
③Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al.Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: acomprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology2010;138:52-64. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19766639.
背景和目的：单中心、前瞻性评价接受90钇微球RE的HCC患者的长期转归。
方法：纳入了291例接受90钇微球TARE的HCC患者。根据CTCV3评价治疗毒性，根据WHO标准和EASL指南评价缓解率和肿瘤进展时间（TTP）。根据肿瘤分期评价生存期，并进行单/多因素分析。
结果：共进行了526例次90钇微球TARE（平均每例患者1.8次，范围1-5次）。毒性反应包括乏力（57%）、疼痛（23%）、恶心/呕吐（20%），3/4级胆红素升高（19%）。30天内死亡率3%。肿瘤缓解率根据WHO标准达42%，根据EASL指南达57%。总TTP7.9个月（95%CI 6-10.3）。不同肝功能分级的中位生存期有显著差异，Child-Pugh **患者中位生存期17.2个月，Child-Pugh B级患者仅7.7个月(P = .002)。合并门静脉癌栓的Child-Pugh B级患者中位生存期5.6个月（95%CI 4.5-6.7）。年龄、性别、PS、是否存在门脉高压、肿瘤分布、胆红素水平、白蛋白水平、AFP水平及WHO/EASL治疗反应率是生存预后因素。
结论：Child-Pugh **的患者，无论是否合并PVT，都能从90钇微球TARE中显著获益。Child-Pugh B级且合并PVT的患者预后较差。肿瘤分期不同，TTP和OS也不同。TACE和TARE治疗HCC患者的生存期相似，但是TARE比TACE的TTP更长、不良反应更少。
4.肝动脉介入治疗联合索拉非尼相关文献解读：
①Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, et al. Phase IItrial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolizationwith drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol2011;29:3960-3967. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911714.
目的：单中心、前瞻性评价阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗不可切除的进展期HCC安全性和有效性的II期试验。
方法：索拉非尼为400mgpo bid。评价安全性和治疗反应。
结果：35例患者成功的接受了阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗。平均年龄63岁、Child-PughA级占89%、BCLC C期占64%、ECOG PS 0、1分各占46%、54%，平均肿瘤大小为7.7± 4.2cm。共进行了128周期治疗，其中，阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼占60周期，索拉非尼单药占68周期。每例患者接受治疗的中位周期为2周期（范围1-5），接受索拉非尼治疗的中位天数为71天（范围4-620天）。第一周期治疗中最常见的毒性反应是乏力（94%）、厌食（67%）、转氨酶升高（64%）、皮肤反应（48%）。尽管多数患者发生了至少一项严重不良反应，但多数毒性反应都是轻微的（1-2级占83%，3-4级占17%）。第二周期治疗中毒性反应的发生率就大大降低了。在整个试验过程中，共有40例索拉非尼停药、25例减量。阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼的疾病控制率为95%（采用RECIST标准）、100%（采用EASL标准），客观缓解率为58%（采用EASL标准）。
结论：阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗不可切除的HCC，多数毒性反应都是由索拉非尼造成的，治疗耐受性和安全性良好。毒性反应可以通过调整索拉非尼剂量来处理。初步数据显示出治疗的有效性。
②Kudo M, Imanaka K, Chida N, et al. Phase lll studyof sorafenib after transarterial chemoembolization in Japanese and Koreanpatients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer.2011;47:2117-2127. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21664811.
背景和目的：在日本和韩国，TACE是不可切除HCC患者的重要治疗手段。索拉非尼（一种多激酶抑制剂）治疗进展期HCC的安全性和有效性已经得到证实。评价TACE治疗有反应的不可切除HCC的日本和韩国患者接受索拉非尼治疗的安全性和有效性的III期试验。
方法：纳入458例不可切除HCC，合并肝硬化但肝功能Child-Pugh **、1-2次TACE后1-3个月肿瘤坏死/缩小≥25%。按1:1比例随机分入索拉非尼试验组（400mg po bid）和安慰剂对照组，直到肿瘤进展/复发或出现不可耐受的毒性反应。主要研究终点是TTP，次要研究终点是OS。
结果：两组患者基线资料相似；50%以上的患者TACE后开始索拉非尼治疗。索拉非尼组的中位TTP是5.4个月，安慰剂组是3.7个月，HR 0.87（95% CI 0.70-1.09;P=0.252），OS的HR 1.06 (95% CI, 0.69-1.64; P=0.790)。两组没有显著统计学差异。索拉非尼的中位剂量是386mg/d，73%患者减量、91%患者停药。索拉非尼和安慰剂的中位给药时间分别为17.1、20.1周。没有发生非预期不良反应。
结论：索拉非尼没有显著延长TACE治疗有反应的患者的TTP，可能是由于TACE后开始索拉非尼治疗时间过晚和/或索拉非尼日剂量过低所致。
③Lencioni R, Llovet JM, Han G, et al. Sorafenib orplacebo in combination with transarterial chemoembolization (TACE) withdoxorubicin-eluting beads (DEBDOX) for intermediate-stage hepatocellularcarcinoma (HCC): Phase ll, randomized, double-blind SPACE trial [abstract]. JClin Oncol 2012;30(4_suppl):Abstract LBA154. Available at: http://http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/4_suppl/LBA154?sid=a86a9***-6a4e-4472-ba9c-b4e7acb87de3.
目的：SPACE试验是一项评价索拉非尼联合DEB-TACE治疗中期（BCLC B期）HCC安全性和有效性的全球性、随机、双盲的II期试验。
方法：纳入标准：无症状、不可切除、多发肿瘤、无血管侵犯、无肝外转移、肝功能Child-Pugh **、ECOG PS 0分。随机分入索拉非尼试验组（400 mg po bid）、安慰剂对照组，按4周为一周期计，服药直至疾病进展。所有患者在接受阿霉素（150mg）DEB-TACE3-7天后开始首次服药，然后在第3、7、13个月的第1±4天开始服药，以后每隔6个月服药。主要研究终点是影像学的TTP（α=0.15），次要研究终点是OS、至血管侵犯/肝外转移时间、进展至不可治疗的时间（TTUP）和安全性。
结果：纳入307例患者，索拉非尼组154例，安慰剂组153例。TTP 的HR0.797 (95% CI, 0.588, 1.080; p=0.072)。索拉非尼组的中位TTP为169天，安慰剂组为166天，索拉非尼组的25、75百分位TTP分别为112天、285天，安慰剂组分别为88天、224天。没有发生不可预期的毒性反应。索拉非尼组接受治疗的中位时间为4.8个月、剂量为566mg/d，安慰剂组为6.3个月、791mg/d。
结论：SPACE试验达到了主要研究终点，阿霉素DEB-TACE后联合索拉非尼能够延长TTP。联合治疗耐受性和安全性良好。初步数据显示出联合治疗的有效性，需要III期试验进一步确认。
* ITT 人群 (所有随机分组的患者); [img=5,12]file:///C:\DOCUME~1\ADMINI~1\LOCALS~1\Temp\msohtml1\01\clip_image002.gif[/img]α = 0.15; [img=4,13]file:///C:\DOCUME~1\ADMINI~1\LOCALS~1\Temp\msohtml1\01\clip_image001.gif[/img]两组都没有达到中位至血管侵犯/肝外转移时间。
附：三部指南下载链接
1.National Comprehensive Cancer Network. NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers, Version 1.2015. Dec 22, 2014. Availableat: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.
2.卫办医政发[2011]121号. 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[S]. Available at: http://61.49.18.65publicfiles/business/cmsresources/mohyzs/cmsrsdocument/doc13074.doc.
3. 广东省抗癌协会肝癌专业委员会，中山大学肿瘤防治中心肝胆科.肝癌多学科联合治疗策略与方法——广东专家共识（2）[J]. 中国实用外科杂志，2014，24(8):735-738.Available at: http://218.25.58.17/sywk/CN/Y2014/V34/I08/735.
肝动脉介入治疗：
①任何位置的肿瘤都可以接受肝动脉介入治疗，只要肿瘤的动脉血供能被单独隔离出来，而不至于对非靶组织产生过多的影响。
②肝动脉介入治疗手段包括经动脉栓塞术（TAE）、经动脉栓塞化疗术（TACE）、联合药物洗脱珠的TACE（DEB-TACE）以及90钇微球放射栓塞术（RE）。③
除非能够进行节段性注射，否则胆红素>3 mg/dL是所有的肝动脉介入治疗的相对禁忌症。90钇微球RE术在胆红素>2 mg/dL的患者中增加放射性肝病的风险。④
门脉主干栓子形成和肝功能Child-Pugh C级是肝动脉介入治疗的相对禁忌症。⑤
由术者选择动脉栓塞术的造影终点。
⑥对于肝功能良好的患者，经证实肝动脉介入治疗后残留/复发，但不适合接受其他局部治疗，只要胆红素水平降到基线水平，可应用索拉非尼。两项关于索拉非尼协同肝动脉介入治疗的安全性和有效性的随机临床试验已证实没有明显获益，进一步探索联合治疗方案的其他III期临床试验正在进行中。
2011卫生部原发性肝癌诊疗规范：
1.TACE作为一线非根治性治疗，国内临床上最常用，是不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。
2.适应证：（1）主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，包括：①巨块型，肿瘤占整个肝脏的比例＜70%；②多发结节型；③门静脉主干未被癌栓完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；④外科手术失败或术后复发者；⑤肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。（2）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于二期切除，同时能明确病灶数目；（3）小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部消融者；（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；（5）肝癌切除术后，预防复发。
3.禁忌证：（1）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少。（2）肿瘤占全肝比例≥70%，如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞。
4.索拉非尼与肝动脉介入治疗联合应用可使患者更多地获益。
2014肝癌多学科联合治疗策略与方法的广东专家共识：
1.经TACE 治疗后，如肿瘤明显缩小，健侧肝脏代偿性增生，或肿瘤数目≤3 个且位于同一肝叶，或门静脉癌栓局限于二级分支内并可与肝内肿瘤一并完整切除者，可考虑行二期手术切除，术后再行辅助性TACE 治疗。
2.肿瘤多发和（或）最大直径>3cm，经TACE 治疗后，肿瘤中央或周边尚有残留存活病灶者，建议联合局部消融治疗，以提高肿瘤完全坏死率，延长生存。
3.经TACE 治疗后，肝内肿瘤基本控制，因肿瘤部位特殊（尾状叶、第二肝门等），或合并门静脉/肝静脉/下腔静脉癌栓，或腹腔淋巴结转移者，可考虑联合放疗。
4.经TACE 治疗后，如不适合手术切除，或不宜联合局部消融治疗或放疗者，可考虑联合索拉非尼靶向治疗，可延长TTP和OS。
5. 对于能够行根治性切除的HCC 病人，术前TACE 不能提高手术切除的疗效，不做推荐。
6.术后辅助性TACE 并不能预防或者降低术后复发，不做常规推荐；但对于存在高危复发因素的病人（包括合并癌栓、肿瘤多发、手术为姑息性切除、术后AFP 升高等），可在术后1 个月左右行辅助性TACE 治疗，疗程以1～3 次为宜；术后TACE 发现复发者，可根据情况结合消融、靶向、放疗等。
7.在口服索拉非尼治疗过程中，如果肝内病灶进展而且多发，可考虑辅助TACE治疗。
中外三家权威指南总结：
1.TACE是不能手术切除的中晚期肝癌一线治疗方法。
2.初诊时不能行根治性手术（切除或移植）的患者，可以采用TACE 作为降期治疗方法，成功降期后再行二期根治性手术。
3.对于肿瘤位置难以切除或因肝功能差或PS评分低或合并症而不能行手术切除者，可以考虑TACE治疗。
4.门脉主干被癌栓完全阻塞且与肝动脉间代偿性侧支血管形成少是TACE的禁忌症。
5.TACE治疗后残留/复发者，可以联合其他局部治疗（消融、放疗），不适合其他局部治疗者，可以联合索拉非尼靶向治疗。
2015NCCN重要参考文献解读：
1.TAE/TACE相关文献解读：
①Ramsey DE, Kernagis LY, Soulen MC, Geschwind JF.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2002;13(9Pt 2):S211-21. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12354839.
TACE是不可切除HCC的主流治疗手段，由于仅有几项非随机试验，因此其生存获益证据不足。TACE虽然不能够根治HCC，但不失为一种有效的姑息治疗手段。TACE联合应用其他治疗手段如PEI等时，可以达到与手术切除相似的生存率。TACE还可以作为根治性治疗前的新辅助治疗及肝移植前的桥接治疗。
②Maluccio M, et al. Comparison of survival ratesafter bland arterial embolization and ablation versus surgical resection fortreating solitary hepatocellular carcinoma up to 7 cm. J Vasc Interv Radiol 2005;16:955-961. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16002503.
目的：回顾性比较TAE联合消融（RFA或PEI）与外科切除治疗单发、直径≤7cmHCC的疗效。
方法：纳入了73例患者。对无进展生存率和总生存率进行分析。
结果：手术组40例，TAE联合消融组33例中Okuda II期比例更高。手术组中位无复发生存期为53.1个月，TAE联合消融组为25.1个月，两组差异有显著统计学意义。中位随访期为23个月时，TAE联合消融组的1、3、5年总生存率为97%、77%、 56%，手术组为81%、70%、58%，两组无显著统计学差异。
结论：TAE联合消融治疗单发、直径≤7cmHCC的总生存率与外科切除相似。
③Lo CM, Ngan H, Tso WK, et al. Randomized controlledtrial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectablehepatocellular carcinoma. Hepatology.2002;35:1164-1171. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
目的：评估TACE治疗不可切除HCC的有效性。
方法：279例新发的不可切除HCC的亚裔病例中有80例纳入了研究。随机分入实验组（40例进行TACE）和对照组（40例仅给予对症治疗，1例后因发现全身转移而排除）。在不存在禁忌症或疾病进展的情况下，每2-3月重复进行一次TACE（顺铂、碘化油和明胶海绵颗粒的用量各有不同）。主要研究终点是生存期。
结果：实验组共进行了192例次TACE，每例患者的中位数为4.5次（范围1-15次），观察到肿瘤有显著缓解，生存期明显优于对照组：实验组的1、2、3年生存率分别为57%、31%、26%，而对照组的1、2、3年生存率分别为32%、11%、 3%。根据预后相关的基线资料进行调整后，实验组仍显示出明显的生存获益（HR0.49）。尽管实验组死于肝功能不全的例数更多，但是两组的生存者肝功能无明显差异。
结论：在不可切除HCC的亚裔患者中，TACE能够明显改善生存、是一种有效治疗方式。
④Llovet JM, Real MI, Monta?a X, et al. Arterialembolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients withunresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1734-1739. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 11981766.
背景：不可切除HCC尚无标准治疗，TAE/TACE虽然应用广泛，但缺乏生存获益的证据。
方法：纳入112例不可切除HCC患者，进行随机对照试验。TAE/TACE组所有患者均不适合接受根治性治疗，肝功能Child-PughA或B级，肿瘤Okuda分期I或II期，定期重复进行TAE/TACE，对照组仅接受保守治疗。主要研究终点是生存期。
结果：当进行到第9次随访时，因为TACE组显示出了明显的生存获益（HR 0.47），研究被提前终止。37例接受了TAE的患者中有25例死亡，40例接受了TACE的患者中有21例死亡，35例仅接受了保守治疗的患者中有25例死亡。TAE组的1、2年生存率分别为75%、50%；TACE组的1、2年生存率分别为82%、 63%；对照组的1、2年生存率分别为63%、 27%。在35%（14例）患者中，TACE带来的客观缓解至少持续了6个月，合并门静脉侵犯者缓解率较低。治疗方式是唯一与生存相关的因素（RR0.45）。
结论：在经过选择的不可切除HCC患者中，TACE能够明显改善生存。
注：③、④为2015NCCN新增参考文献。
2.阿霉素DEB-TACE相关文献解读：
①Malagari K, et al. Prospective randomizedcomparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and blandembolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:541-551. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19937027.
目的：前瞻性评价DEB-TACE治疗中期HCC的有效性。肿瘤缺氧和不完全去血管化是血管生成的潜在刺激因素，因此有必要评价在TAE中加入药物洗脱珠（DEB）的作用。
方法：随机化分组：A组41例接受阿霉素DEB-TACE，B组43例接受TAE。所有患者共接受三次治疗，每次间隔2个月。根据EASL标准和AFP水平评价治疗反应。
结果：随访到第6个月时，DEB-TACE组中有11例（26.8%）、TAE组中有6例（14%）达到CR；DEB-TACE组中有19例（46.3%）、TAE组中有18例（41.9%）达到PR。TAE组的12个月复发率为78.3%，高于DEB-TACE组的45.7%。DEB-TACE组TTP42.4±9.5周，显著长于TAE组的36.2±9.0周(p= 0.008)。
结论：DEB-TACE比TAE局部缓解更好、复发率更低、TTP更长。尚需进一步试验评价其生存获益。
②Maluccio MA, et al. Transcatheter arterialembolization with only particles for the treatment of unresectablehepatocellular carcinoma. J Vasc IntervRadiol 2008;19:862-869. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18503900.
目的：回顾性评价DEB-TACE治疗HCC的有效性，并分期生存预后因素。
方法：纳入322例HCC患者，共接受766例次聚乙二醇（PEG，50mmol）或微球（40-120 mmol）DEB-TACE治疗。只要可行或有新发病灶，就重复治疗。并进行单/多因素生存预后分析。
结果：中位生存时间21个月，1、2、3年总生存率分别为66%、46%、33%。无肝外转移或门脉侵犯的患者，其1、2、3年生存率分别为84%、66%、51%。多因素分析显示，Okuda分期、肝外转移、弥漫性病灶（≥5个肿瘤）、肿瘤大小是独立的生存预后因素。75例患者共发生90例次（11.9%）并发症，包括30天内死亡8例（2.5%）。
结论：DEB-TACE是不可切除HCC的有效治疗手段。证实了DEB加入TAE中的作用。
③Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospectiverandomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment ofhepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol2010;33:41-52. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19908093.
背景和目的：TACE为中期HCC患者带来了生存获益。采用明胶海绵、阿霉素脂质体的传统TACE已得到广泛应用。最新的阿霉素DEB能够加强肿瘤局部药物转运、减少药物的全身作用。比较传统TACE和阿霉素DEB-TACE治疗合并肝硬化的HCC患者安全性和有效性的随机对照试验。
方法：纳入212例合并肝硬化、肝功能Child-PughA/B级、不可切除的大肿瘤或多发肿瘤、N0、M0的HCC患者。随机接受传统TACE或阿霉素DEB-TACE治疗。根据Child-Pugh评分(A/B级)、PS评分（ECOG 0/1）、两叶肿瘤（是/否）、既往根治性治疗（接受过/未接受过）进行分层。主要研究终点是6个月后MRI上的肿瘤缓解（采用EASL标准）。
结果：阿霉素DEB-TACE组CR率、客观缓解率和疾病控制率分别为27%、52%、63%，优于传统TACE组的22%、44%、52%，但是没有显著统计学差异(单侧P = 0.11)。但是，Child-Pugh B级、ECOG 1分、两叶肿瘤、既往治疗后复发的患者，接受DEB-TACE治疗的客观缓解率显著高于传统TACE（P = 0.038）。阿霉素DEB-TACE由于显著降低严重肝毒性(P < 0.001)和阿霉素相关不良反应的发生率(P = 0.0001)，从而提高了治疗耐受性。
结论：阿霉素DEB-TACE治疗HCC安全、有效，进展期HCC能够从中获益。
3. 90钇TARE相关文献解读：
①TARE技术简介：TARE是一项新的栓塞技术，能够对肿瘤相关毛细血管床施以高剂量放疗，而不影响正常肝组织。TARE通过导管转运埋置了90钇玻璃或树脂微球，这些微球能够发射β射线。越来越多的文献证实了中晚期HCC患者接受TARE的有效性。尽管TARE和TAE、TACE一样，都会引起不同程度的血管阻塞，但这种阻塞主要是微血管水平的，能够导致肿瘤坏死（放射诱导的肿瘤坏死）而不是组织缺血。TARE的并发症包括胆囊炎/胆红素水平升高、消化道溃疡、放射诱导的肝病以及脓肿形成。
②Kulik LM, et al. Safety and efficacy of 90Yradiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal veinthrombosis. Hepatology 2008;47:71-81.Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18027884.
目的：合并或不合并门脉癌栓的不可切除HCC接受90钇玻璃微球TARE的II期试验。
方法：纳入了108例患者。根据Okuda分期、Child-Pugh评分、基线胆红素水平、肿瘤负荷、ECOG PS评分、是否存在肝硬化和门静脉癌栓（PVT，无门静脉癌栓、门静脉分支癌栓、门静脉主干癌栓）对病例进行分层。治疗后每4周随访一次，共随访6个月。根据CT评价治疗反应。
结果：37例（34%）合并PVT，12例（32%）为门静脉主干癌栓。无癌栓者的累积剂量为139.7 Gy、有癌栓者的累积剂量为131.9 Gy。根据WHO标准评价治疗反应，PR率达42.2%，根据EASL评价缓解率达70%。K-M生存分析显示，PVT位置、是否合并肝硬化是预后因素。3/4级不良反应在合并PVT和肝硬化病例中更常见。仅门静脉分支癌栓形成者其不良反应发生率与无癌栓形成者相仿，主要不良反应是胆红素水平升高。
结论：90钇微球TARE治疗合并门脉分支癌栓的不可切除HCC是安全可行的。对于合并门脉主干癌栓者需要进一步验证。
③Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al.Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: acomprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology2010;138:52-64. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19766639.
背景和目的：单中心、前瞻性评价接受90钇微球RE的HCC患者的长期转归。
方法：纳入了291例接受90钇微球TARE的HCC患者。根据CTCV3评价治疗毒性，根据WHO标准和EASL指南评价缓解率和肿瘤进展时间（TTP）。根据肿瘤分期评价生存期，并进行单/多因素分析。
结果：共进行了526例次90钇微球TARE（平均每例患者1.8次，范围1-5次）。毒性反应包括乏力（57%）、疼痛（23%）、恶心/呕吐（20%），3/4级胆红素升高（19%）。30天内死亡率3%。肿瘤缓解率根据WHO标准达42%，根据EASL指南达57%。总TTP7.9个月（95%CI 6-10.3）。不同肝功能分级的中位生存期有显著差异，Child-Pugh **患者中位生存期17.2个月，Child-Pugh B级患者仅7.7个月(P = .002)。合并门静脉癌栓的Child-Pugh B级患者中位生存期5.6个月（95%CI 4.5-6.7）。年龄、性别、PS、是否存在门脉高压、肿瘤分布、胆红素水平、白蛋白水平、AFP水平及WHO/EASL治疗反应率是生存预后因素。
结论：Child-Pugh **的患者，无论是否合并PVT，都能从90钇微球TARE中显著获益。Child-Pugh B级且合并PVT的患者预后较差。肿瘤分期不同，TTP和OS也不同。TACE和TARE治疗HCC患者的生存期相似，但是TARE比TACE的TTP更长、不良反应更少。
4.肝动脉介入治疗联合索拉非尼相关文献解读：
①Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, et al. Phase IItrial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolizationwith drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol2011;29:3960-3967. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21911714.
目的：单中心、前瞻性评价阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗不可切除的进展期HCC安全性和有效性的II期试验。
方法：索拉非尼为400mgpo bid。评价安全性和治疗反应。
结果：35例患者成功的接受了阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗。平均年龄63岁、Child-PughA级占89%、BCLC C期占64%、ECOG PS 0、1分各占46%、54%，平均肿瘤大小为7.7± 4.2cm。共进行了128周期治疗，其中，阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼占60周期，索拉非尼单药占68周期。每例患者接受治疗的中位周期为2周期（范围1-5），接受索拉非尼治疗的中位天数为71天（范围4-620天）。第一周期治疗中最常见的毒性反应是乏力（94%）、厌食（67%）、转氨酶升高（64%）、皮肤反应（48%）。尽管多数患者发生了至少一项严重不良反应，但多数毒性反应都是轻微的（1-2级占83%，3-4级占17%）。第二周期治疗中毒性反应的发生率就大大降低了。在整个试验过程中，共有40例索拉非尼停药、25例减量。阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼的疾病控制率为95%（采用RECIST标准）、100%（采用EASL标准），客观缓解率为58%（采用EASL标准）。
结论：阿霉素DEB-TACE联合索拉非尼治疗不可切除的HCC，多数毒性反应都是由索拉非尼造成的，治疗耐受性和安全性良好。毒性反应可以通过调整索拉非尼剂量来处理。初步数据显示出治疗的有效性。
②Kudo M, Imanaka K, Chida N, et al. Phase lll studyof sorafenib after transarterial chemoembolization in Japanese and Koreanpatients with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer.2011;47:2117-2127. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21664811.
背景和目的：在日本和韩国，TACE是不可切除HCC患者的重要治疗手段。索拉非尼（一种多激酶抑制剂）治疗进展期HCC的安全性和有效性已经得到证实。评价TACE治疗有反应的不可切除HCC的日本和韩国患者接受索拉非尼治疗的安全性和有效性的III期试验。
方法：纳入458例不可切除HCC，合并肝硬化但肝功能Child-Pugh **、1-2次TACE后1-3个月肿瘤坏死/缩小≥25%。按1:1比例随机分入索拉非尼试验组（400mg po bid）和安慰剂对照组，直到肿瘤进展/复发或出现不可耐受的毒性反应。主要研究终点是TTP，次要研究终点是OS。
结果：两组患者基线资料相似；50%以上的患者TACE后开始索拉非尼治疗。索拉非尼组的中位TTP是5.4个月，安慰剂组是3.7个月，HR 0.87（95% CI 0.70-1.09;P=0.252），OS的HR 1.06 (95% CI, 0.69-1.64; P=0.790)。两组没有显著统计学差异。索拉非尼的中位剂量是386mg/d，73%患者减量、91%患者停药。索拉非尼和安慰剂的中位给药时间分别为17.1、20.1周。没有发生非预期不良反应。
结论：索拉非尼没有显著延长TACE治疗有反应的患者的TTP，可能是由于TACE后开始索拉非尼治疗时间过晚和/或索拉非尼日剂量过低所致。
③Lencioni R, Llovet JM, Han G, et al. Sorafenib orplacebo in combination with transarterial chemoembolization (TACE) withdoxorubicin-eluting beads (DEBDOX) for intermediate-stage hepatocellularcarcinoma (HCC): Phase ll, randomized, double-blind SPACE trial [abstract]. JClin Oncol 2012;30(4_suppl):Abstract LBA154. Available at: http://http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/4_suppl/LBA154?sid=a86a9***-6a4e-4472-ba9c-b4e7acb87de3.
目的：SPACE试验是一项评价索拉非尼联合DEB-TACE治疗中期（BCLC B期）HCC安全性和有效性的全球性、随机、双盲的II期试验。
方法：纳入标准：无症状、不可切除、多发肿瘤、无血管侵犯、无肝外转移、肝功能Child-Pugh **、ECOG PS 0分。随机分入索拉非尼试验组（400 mg po bid）、安慰剂对照组，按4周为一周期计，服药直至疾病进展。所有患者在接受阿霉素（150mg）DEB-TACE3-7天后开始首次服药，然后在第3、7、13个月的第1±4天开始服药，以后每隔6个月服药。主要研究终点是影像学的TTP（α=0.15），次要研究终点是OS、至血管侵犯/肝外转移时间、进展至不可治疗的时间（TTUP）和安全性。
结果：纳入307例患者，索拉非尼组154例，安慰剂组153例。TTP 的HR0.797 (95% CI, 0.588, 1.080; p=0.072)。索拉非尼组的中位TTP为169天，安慰剂组为166天，索拉非尼组的25、75百分位TTP分别为112天、285天，安慰剂组分别为88天、224天。没有发生不可预期的毒性反应。索拉非尼组接受治疗的中位时间为4.8个月、剂量为566mg/d，安慰剂组为6.3个月、791mg/d。
结论：SPACE试验达到了主要研究终点，阿霉素DEB-TACE后联合索拉非尼能够延长TTP。联合治疗耐受性和安全性良好。初步数据显示出联合治疗的有效性，需要III期试验进一步确认。
| |||||||||||||||||||||||||
附：三部指南下载链接
1.National Comprehensive Cancer Network. NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers, Version 1.2015. Dec 22, 2014. Availableat: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.
2.卫办医政发[2011]121号. 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[S]. Available at: http://61.49.18.65publicfiles/business/cmsresources/mohyzs/cmsrsdocument/doc13074.doc.
3. 广东省抗癌协会肝癌专业委员会，中山大学肿瘤防治中心肝胆科.肝癌多学科联合治疗策略与方法——广东专家共识（2）[J]. 中国实用外科杂志，2014，24(8):735-738.Available at: http://218.25.58.17/sywk/CN/Y2014/V34/I08/735.
2 66 6
