【分享】萘丁美酮临床疗效和安全性的再认识

萘丁美酮临床疗效和安全性的再认识

北京协和医院 田新平

萘丁美酮?瑞力芬?是在上世纪８０年代初上市的非类固醇类（ＮＳＡＩＤｓ）抗炎药，独特的药代动力学特征和良好的安全性，使其成为目前世界上应用最广泛的ＮＳＡＩＤｓ药物之一。笔者检索了Ｍｅｄｌｉｎｅ和ＥＭＢＡＳＥ数据库１９８３年以来萘丁美酮相关文献，对其药理学特性、临床疗效以及安全性评价进行全面综述。

对ＣＯＸ与炎症的认识

过去认为ＣＯＸ－１是在一些组织中生理存在的要素酶或管家酶，由它产生的前列腺素参与机体正常生理活动和保护功能，如维持胃肠道粘膜完整性、调节血小板功能和维持肾脏血流，而ＣＯＸ－２仅在炎症刺激存在时被诱导出来。由此提出，ＮＳＡＩＤｓ是因为抑制了ＣＯＸ－２而产生抗炎、镇痛作用，而ＮＳＡＩＤｓ的不良反应是因为抑制了ＣＯＸ－１造成。基于这个理论假设，开发特异性抑制ＣＯＸ－２的ＮＳＡＩＤｓ药物成为９０年代以来各大医药公司的竞争热点。但事实并不如此简单。最近更多来自ＣＯＸ－１敲除小鼠的证据表明，ＣＯＸ－１也在炎症阶段起作用。在类风湿关节炎滑膜组织可以同时测出ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２，体外培养的类风湿关节炎患者滑膜的巨噬细胞、纤维母细胞和单个核细胞均同时表达这二种酶。目前已很明确，ＣＯＸ－２不仅参与炎症反应，也是要素酶，在一些组织如脑、胰腺、肺、肾脏和卵巢中生理性地表达，参与保护胃粘膜、促进溃疡愈合和粘膜损伤修复及调节水、钠平衡和肾脏内环境稳定；同样，ＣＯＸ－１既是要素酶也是诱导酶，参与炎症反应。ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２在炎症反应和胃肠道、肾脏是同时存在、共同发挥作用的。ＮＳＡＩＤｓ的抗炎作用不完全是因为抑制了ＣＯＸ－２，其不良反应也不完全是因为抑制了ＣＯＸ－１的结果。

萘丁美酮的药理学特性

萘丁美酮是一个非酸性前体药物，口服后吸收良好，几乎全部在肝脏内代谢，其活性代谢产物６－甲基－２－萘乙酸（６－ＭＮＡ）对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２都有很强的抑制作用，是萘丁美酮产生抗炎、镇痛作用的活性成分。萘丁美酮口服３－４小时达峰，半衰期２４小时，口服１．０克４－１２小时后滑液的６－ＭＮＡ峰浓度可达１０－１６ ｍｇ／Ｌ，８０％的６－ＭＮＡ经尿排泄，近１０％经粪便排出体外。

６－ＭＮＡ对ＣＯＸ－２的抑制作用较对ＣＯＸ－１的作用强３－５倍，因此也被看做ＣＯＸ－２的选择性抑制剂。

萘丁美酮的临床疗效

萘丁美酮具有抗炎、镇痛和解热作用，主要用于骨、关节疾病引起的疼痛和软组织炎症以及一些急性疼痛性疾病如手术疼痛、痛经和牙痛等。萘丁美酮在风湿病中主要用于减轻骨关节炎（ＯＡ）和类风湿关节炎（ＲＡ）及脊柱关节病患者的疼痛和缓解炎症。

有关萘丁美酮治疗ＯＡ和ＲＡ的研究报道很多，另有少量萘丁美酮治疗少年ＲＡ、强直性脊柱炎和软组织损伤的疗效研究。

１． 骨性关节炎?ＯＡ?

评价萘丁美酮在ＯＡ患者中疗效的早期试验大多数都是短期的?２－８周?，但有四项对照研究长达１年以上。萘丁美酮剂量为１ ｇ／ｄ，对照药物包括安慰剂、萘普生、阿斯匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康及ＣＯＸ－２特异性抑制剂罗非昔布等。所有这些研究无论是长期还是短期均显示，萘丁美酮疗效均优于安慰剂，与对照药物相当。在一项有８６８例ＯＡ患者参加的多中心临床研究中，服用萘丁美酮１－２ ｇ／ｄ，８年后仍有７０％的患者坚持服药且疗效随服用时间延长而提高，说明萘丁美酮不仅有效而且具有良好的耐受性。

２． 类风湿性关节炎?ＲＡ?

ＮＳＡＩＤｓ是治疗ＲＡ的主要药物之一，每晚１次口服１ ｇ是最常用的剂量，也有一些长期ＲＡ研究中使用的剂量为１．５－２．０ ｇ。在ＲＡ患者中，萘丁美酮每天１ｇ的止痛和抗炎效果与对照ＮＳＡＩＤｓ如吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生和阿斯匹林相似，但不良反应却低于这些对照药物。彭朝权等在７６例ＲＡ患者中比较了萘丁美酮和双氯芬酸的临床疗效，结果表明，萘丁美酮治疗组在关节压痛、肿胀、手握力和晨僵改善等方面均优于双氯芬酸。

３． 强直性脊柱炎

有关萘丁美酮治疗强直性脊柱炎的临床研究为数不多，规模也较小。在一项有２９例强直性脊柱炎患者参加的双盲平行研究中，萘丁美酮１．５ ｇ／ｄ的疗效稍逊于吲哚美辛１７５ ｍｇ／ｄ；而另一项研究中，萘丁美酮每次１．０ｇ每日２次的疗效与吲哚美辛１５０ ｍｇ／ｄ的疗效相当?表明萘丁美酮对强直性脊柱炎的疗效呈剂量相关性。

４． 幼年ＲＡ

近来在２－１６岁的幼年ＲＡ患者中进行了三项萘丁美酮疗效和安全性研究，显示萘丁美酮用于幼年ＲＡ治疗是安全有效的。

５． 软组织损伤

在由运动等造成的软组织损伤患者中进行的临床研究也证实萘丁美酮与阿斯匹林和萘普生的镇痛效果相似。

萘丁美酮的耐受性和安全性

与其他ＮＳＡＩＤｓ一样，萘丁美酮和６－ＭＮＡ的安全问题也集中在消化道、肾脏和心血管系统。已经有大量对比研究和前瞻性研究对萘丁美酮的安全性进行了评价。

１． 胃肠道安全性

穿孔、溃疡或出血（ＰＵＢｓ）等是长期应用ＮＳＡＩＤｓ引起撤药的主要原因。长期ＮＳＡＩＤｓ治疗引起严重ＰＵＢｓ每年约２％－４％。

Ｈｕａｎｇ等将公开发表的有关萘丁美酮胃肠道安全性的临床试验进行荟萃分析后发现，萘丁美酮引起的溃疡和溃疡并发症的发生率低于所有对照ＮＳＡＩＤｓ，比对照ＮＳＡＩＤｓ低１０倍。另一项对所有使用萘丁美酮患者数据库资料的荟萃分析中包括４４１１例患者，被随机分为萘丁美酮组和对照ＮＳＡＩＤｓ组（双氯芬酸、萘普生或吡罗昔康）。在３２８７例接受萘丁美酮治疗的患者中，只发生了１例溃疡（６８１患者年），而对照ＮＳＡＩＤｓ组的１０７７例患者中有６例发生溃疡（２２１患者年），使用萘丁美酮３－６月的溃疡累积发生率为０．３％，１年为０．５％，２年为０．８％，在６年时为２．３５％。可见，萘丁美酮治疗的胃肠道不良反应明显低于对照ＮＳＡＩＤｓ见（图１、２）。

目前普遍认为，萘丁美酮良好胃肠道安全性可用以下三方面原因来解释：首先，萘丁美酮是一个非酸性前体药物，对胃肠道粘膜的损伤较酸性ＮＳＡＩＤｓ小；其次，萘丁美酮母体化合物经肝脏首过效应很快被代谢成６－ＭＮＡ，６－ＭＮＡ没有肝肠循环直接经尿排出，而肝肠循环是ＮＳＡＩＤｓ引起胃肠道不良反应的主要原因；第三，可能和萘丁美酮是一种选择性ＣＯＸ－２抑制剂有关。萘丁美酮的这些特性减少了对胃肠道粘膜的直接刺激，并降低了由萘丁美酮引起的粘膜损伤的危险。

２． 肾脏安全性

既往的临床研究显示，萘丁美酮在肾功能正常患者中肾脏不良反应的发生率很低，但萘丁美酮也可能导致盐和水潴留，而且在中度和重度肾功能损伤患者中可能会引起ＧＦＲ的降低。

特异性ＣＯＸ－２抑制剂对肾脏功能和结构的影响还不十分清楚。目前的研究和临床经验显示，特异性ＣＯＸ－２抑制剂与非特异性ＣＯＸ抑制剂有相似的肾脏不良反应特征。因此，在肾脏不良反应危险性增加的患者，即肾功能降低的患者、糖尿病患者或充血性心衰患者，特异性ＣＯＸ－２抑制剂与非特异性ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２抑制剂一样应该被限制使用。目前药物上市后研究和不良反应的报道也指出，因为肾脏髓质内有ＣＯＸ－２的存在，因此特异性ＣＯＸ－２抑制剂可以导致间质性肾脏损害。

３． 心血管安全性

一些报道认为ＮＳＡＩＤｓ可以影响患者的血压。在健康志愿者中对萘丁美酮对运动时心血管及肾功能的影响与吲哚美辛进行了比较。每天给予萘丁美酮１ｇ或吲哚美辛１００ ｍｇ，都不会影响动运动和静息血压（ＢＰ）、心输出量、肾脏反应或血浆儿茶酚胺。Ｔｈａｋｕｒ等进行的一项研究表明，萘丁美酮并没有影响关节炎合并高血压女性患者应用福辛普利与双氢克尿塞的降压效果。另一项有１０４２例膝骨关节炎患者的研究，患者服用罗非昔布１２．５ ｍｇ／天或萘丁美酮１ ｇ／天治疗６周，结果发现，罗非昔布组发生水肿不良反应的患者比萘丁美酮组多。

与阿司匹林或几种传统的ＮＳＡＩＤｓ的心血管保护作用相比，特异性ＣＯＸ－２抑制剂因缺乏对血小板功能的影响，从而缺乏对心血管的保护作用，并使心血管危险性增加。

在有８０７６例患者参加的ＶＩＧＯＲ研究中，接受罗非昔布治疗组发生心肌梗死（ＭＩｓ）的患者较萘普生组高４倍。罗非昔布组患者ＭＩ发生率增高被认为是与罗非昔布缺乏对血小板的作用有关。在另一项试验中，９７８例膝骨性关节炎病人接受萘丁美酮１ ｇ治疗６周与罗非昔布１２．５ ｍｇ和安慰剂进行了比较，罗非昔布组因为临床不良反应终止治疗的患者（７．４％）显著多于萘丁美酮组（３．８％）和安慰剂组（３．６％），罗非昔布的严重不良反应（２．３％）显著多于萘丁美酮（０．５％）和安慰剂组（０．５％）。

因此，从整个人群的水平来说，非特异性ＮＳＡＩＤｓ和选择性ＣＯＸ－２抑制剂，在心血管事件高危人群中具有心血管保护作用，可以很好地平衡与其相关的上消化道毒性所造成的死亡。所以，原来仅注重特异性ＣＯＸ－２抑制剂的上消化道安全性而忽略了一个很重要的事实：非特异性ＣＯＸ抑制剂具有有利的心血管保护作用，这可以使心血管的发病率和死亡率大量减少。

４． 对血小板的影响

萘丁美酮可抑制血小板血栓素Ａ２（ＴｘＡ２）的产生，并且呈剂量依赖性。Ｊｅｒｅｍｙ等对吲哚美辛、萘普生、６－ＭＮＡ和萘丁美酮对血小板聚集和ＴｘＡ２合成的影响进行了研究，结果显示，在血小板聚集和ＴｘＡ２生成受抑制的程度上，吲哚美辛＞萘普生＞６－ＭＮＡ＞萘丁美酮。

虽然萘丁美酮具有抗血小板聚集作用，但其抗血小板作用比萘普生要弱，而且不影响出血时间，可以安全应用于手术前。

总 结

ＯＡ、ＲＡ或者其它炎症性疾病患者选择ＮＳＡＩＤｓ应该建立在疗效和对其安全性的客观评价基础上。萘丁美酮作为一种ＮＳＡＩＤｓ前体药物，用于临床治疗ＲＡ、ＯＡ和其它风湿性疾病已经有约２０年的历史。它在转化成活性代谢产物６－ＭＮＡ后，通过双重抑制ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２的方式抑制前列腺素的合成。在临床应用上，萘丁美酮表现出与其它大多数ＮＳＡＩＤｓ和特异性ＣＯＸ－２抑制剂相似的抗炎效果。就安全性来说，萘丁美酮在药物上市后监测研究中得到了广泛的评价，病人耐受性良好，肝或肾功能损害、骨髓抑制、心衰或水肿的发生率都非常低，心血管合并症的发生率也非常低。目前的证据显示，长期应用萘丁美酮治疗具有良好的耐受性，其胃肠道安全性优于其他非选择性ＮＳＡＩＤｓ，与特异性ＣＯＸ－２抑制剂相似，而且具有保护心血管的预防特性。