【文献翻译】【原创】亲代谢型谷氨酸受体释放的神经递质的调节

【文题】Regulation of Neurotransmitter Release by Metabotropic
Glutamate Receptors
【作者】Jayne Cartmell and Darryle D. Schoepp
【杂志】 Journal of Neurochemistry
【单位】Lilly research laboratories Indianapolis, Indiana, U.S.A.

【文摘】The G protein-coupled metabotropic glutamate (mGlu) receptors are differentially localized at various synapses throughout the brain. Depending on the receptor subtype, they appear to be localized at presynaptic and/or postsynaptic sites, including glial as well as neuronal elements. The heterogeneous distribution of these receptors
. on glutamate and nonglutamate neurons/cells thus allows modulation of synaptic transmission by a number of different mechanisms. Electrophysiological studies have demonstrated that the activation of mGlu receptors can modulate the activity of Ca21 or K1 channels, or interfere with release processes downstream of Ca21 entry, and consequently regulate neuronal synaptic activity. Such changes evoked by mGlu receptors can ultimately regulate transmitter release at both glutamatergic and nonglutamatergic synapses. Increasing neurochemical evidence has emerged, obtained from in vitro and in vivo studies, showing modulation of the release of a variety of transmitters by mGlu receptors. This review addresses the neurochemical evidence for mGlu receptor-mediated regulation of neurotransmitters, such as excitatory and inhibitory amino acids,
monoamines, and neuropeptides.


神经化学杂志
亲代谢型谷氨酸受体释放的神经递质的调节
Jayne Cartmell and Darryle D. Schoepp
Lilly实验室Indianapolis, Indiana, U.S.A.



摘要：G蛋白偶联的亲代谢型谷氨酸受体在脑内不同突触上有不同的分布。它们在突触前及突触后的不同分布决定于受体的亚型，包括胶质细胞和神经元单位。这种受体的在谷氨酸能和非谷氨酸能神经元及细胞上的不同分布从而产生了神经递质的不同的调节方式。电生理研究已经证实mGlu受体的激活可以进而激活Ca2+和K+通道的活化，或者通过影响释放过程下游的Ca2+的进入，从而调节神经元突触地活性。这样的由mGlu受体引起的改变可以最终调节在谷氨酸能和非谷氨酸能神经递质的释放。新近从体外和体内研究得到的证据显示mGlu可以调节多种递质的释放。这篇综述标出了mGlu受体介导的神经递质例如兴奋性和抑制性氨基酸、单胺及神经肽的调节作用的神经化学证据。关键词：亲代谢型谷氨酸受体—神经递质—突触传递—兴奋性氨基酸—抑制性氨基酸—单胺—神经肽。

中枢神经系统重大量的谷氨酸能通路和无处不在的谷氨酸受体的分布预示出谷氨酸在大脑中发挥了重要的作用突触所释放的谷氨酸不仅直接介导了谷氨酸能的功能，还可以通过其自身的兴奋性谷氨酸能的信号输入来调节其他产生其他神经递质的神经元。因而，神经信号可以直接通过突触前谷氨酸受体的修饰来调节谷氨酸的释放，也可以通过修饰定位在谷氨酸能或非谷氨酸能神经元突触后的谷氨酸受体来调节。谷氨酸既可以和离子通道相关的（亲离子型）和G蛋白偶联的（亲代谢型）受体结合，这两种受体分别介导快速兴奋和第二信使激活的信号传递。这篇综述将主要考虑mGlu受体在神经递质释放的调节中的角色。虽然电生理研究提供了大量的mGlu受体对突触传递调节作用的证据，但是这里讨论主要是局限在神经化学和生物化学中mGlu受体的调节和释放的证据。此外，一篇关于mGlu受体电生理特性的综合性综述最近已经发表。尽管如此，为了支持神经化学研究，一些选择性更强的mGlu受体激动剂的电化学作用这里简要的提及。这篇文章将描绘出mGlu受体的药理学和突触定位，然后提出最近的关于各种神经递质调节的证据。


文中出现的缩写：1S,3R-ACPD,(1S，3R)-氨基环戊烷-1，3二羧酸； 1S，3S-ACPD，（1S，3S）-氨基环戊烷-1，3二羧酸;t-ACPD ,反式-（±）-1-氨基环戊烷-1，3二羧酸；AIDA，1-氨基吲达-1，5-二羧酸；AMPA，α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸酯；4-AP，4-氨基嘧啶，L-AP3，左旋-（+）-2-氨基-3- phosphonopropionic acid;L-AP，左旋-（+）-2-氨基-4- phosphonobutyric acid;2R,4R-APDC,(2R,4Ｒ)-4-四氢化吡咯-2，4-二羧酸；L-CCG-Ⅰ，（2S，1S，2S）-2-（羰基环丙基）甘氨酸；CCK，胆囊收缩素；CCK-8，八肽胆囊收缩素；4CPG，4-羰基苯基甘氨酸；DCG-ⅳ，（2S，2R，3R）-2-（2，3-羰基环丙基）甘氨酸；DHPG，3，5-二羟基苯丙氨酸；GABA，γ氨基丁酸；5-HT，5-羟色胺；LY354740，（1S，2S，5R，6S）-（+）-2-氨基环己烷[3.1.0]-2,6-二羧酸；LY379268，（—）-2-氧-4-羰基苯丙酸；mGlu,亲代谢型谷氨酸盐；MPPG，α-甲基-4磷酸苯丙酸；PAG，periaqueductal gray;***，苯环己哌啶；L-SOP，左旋-丝氨酸O-磷酸；TTX，河豚毒；VDCC电压依赖性Ca2+通道。
表1 .mGlu受体亚型的分类

PI，磷酸肌醇

mGlu亚型，药理学和转导机制
mGlu受体被分为三个亚型（Ⅰ-Ⅲ组）。这种分组方法是采用由其偶联机制的相似性、分子结构及同源序列、和受体的药理学效应分的。Ⅰ组受体（mGlu1和mGlu5以及它们的接合变异体）与磷酸酯酶C相关联，因而，mGlu1/5的直接活化导致了磷酸肌醇的增加。Ⅰ组的mGlu受体选择性的被3，5-二羟基苯基甘氨酸（DHPG）和使君子酸活化。与此相反的是，mGlu受体家族的其他受体与腺苷环化酶负性偶联，这些受体激活后能够抑制cAMP的作用。这些受体可以被分为Ⅱ组（mGlu2和mGlu3）和Ⅲ组（mGlu4，mGlu6，mGlu7，mGlu8以及它们的变异结合体），它们可以分别选择性的被（1S，2S，5R，6S）-（+）-2-氨基环己烷[3.1.0]-2,6-二羧酸（LY354740）或者（1S，2S，5R，6S）-（+）-2-氨基环己烷[3.1.0]-2,6-二羧酸（LY354740）或者（—）-2-氧-4-羰基苯丙酸（LY379268）和旋-（+）-2-氨基-4-磷脂酰酪氨酸激活。表2大体上列出了用于研究mGlu受体在神经递质释放中的各种激动剂和拮抗剂。目前还有许多已知的有效而选择性强的mGlu受体作用药物因为其在神经递质释放中效应试验神经化学数据缺乏故在此文中不予讨论。尽管如此，如果需要知道这些受体大体的药理学效应可以参阅Pin等人和Schoepp等人的最近发表的文章。

非选择性激动剂(1S，3R)-氨基环戊烷-1，3二羧酸（1S，3R-ACPD），（1S，3S）-氨基环戊烷-1，3二羧酸（1S，3S-ACPD）以及（2S，1S，2S）-2-（羰基环丙基）甘氨酸（L-CCG-Ⅰ）对三组亚型的受体都具有激动效应，所以尽管这些药都是仅对mGlu受体有活性却不能区别受体的亚型。Quisqualate,虽然对Ⅰ组的mGlu受体有作用，但其还能够作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸酯（AMPA）受体，而DHPG只选择作用于mGlu1和mGlu5。虽然（2S，2R，3R）-2-（2，3-羰基环丙基）甘氨酸（DCG-Ⅳ）对mGlu2/3受体有很强的作用，但其还能对Ⅲ组受体有拮抗作用以及对ＮＭＤＡ受体显示出激动效应。 (2R,4Ｒ)-4-四氢化吡咯-2，4-二羧酸（２Ｒ，４Ｒ－ＡＰＤＣ）对Ⅱ组受体的选择性非常强而对其他mGlu受体没有什么作用。此外，LY354740和LY379268对Ⅱ组受体的效应非常强，同时对Ⅲ组受体有一定的亲和力，其首先是被用作系统的激活Ⅱ组受体的激动剂。L-AP4和L-丝氨酸 O磷酸盐 (L-SOP)都是选择性的作用于Ⅲ组受体的复合物。有趣的是上面说提到的激动剂以及内源性的激动剂对mGlu7受体激动效力相对III组中其他受体的激动效力低。对mGlu7受体亲和力的降低可能与mGlu7受体在突触上的定位有关。
表２中的五种拮抗剂除了α-甲基-4磷酸苯丙酸（ＭＣＰＧ）之外作用于全部八种mGlu受体的效能已经发表。ＭＣＰＧ尽管使用广泛，但是缺乏效能且和左旋-（+）-2-氨基-3- phosphonopropionic acid（Ｌ－ＡＰ３）一样对Ⅰ组和Ⅱ组受体都具有拮抗剂的效应。α-甲基-4磷酸苯丙酸（ＭＰＰＧ）同时阻断II和III组受体。尽管有人声称1-氨基吲达-1，5-二羧酸（ＡＩＤＡ）和4-羰基苯基甘氨酸（４ＣＰＧ）是mGlu1受体的选择性激动剂，但是这两种化合物在mGlu1受体克隆上的活性尚未有报道。
mGlu受体在突触上的定位
虽然每种亚型的mGlu受体在脑中特殊区域的精确定位超出了本文的探讨范围，但是mGlu受体在突触上的分布于探讨mGlu受体在神经递质释放中的作用非常相关。早期的一份关于研究mGlu1ａ免疫过氧化物酶定位的报道描述了在突触后特化区有过氧化物酶产物，但是随后的大多数研究显示通常Ⅰ组的mGlu受体定位在远离活性区的地方。mGlu1a, mGlu1b, mGlu1c,和mGlu5的免疫金定位发现在膜特化区外有最高密度的受体定位，并且看起来局限在突触后末梢。与此相似的是，Ｐｅｔｒａｌｉａ等人发现mGlu2/3在突触后的高密度着色集中在较长的特化区的外周，或者沿着膜周分布。此外，Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ等人的工作支持II mGlu受体的突触前分布，并且演示了mGlu2的免疫活性主要定位在海马的突触前末梢。mGlu2受体在小脑胶质细胞树突质膜的分布非常有趣，其与随机分布的区别并不明显，而且与谷氨酸能突触地相关性并不大。mGlu3受体在胶质细胞中高表达，尽管这些胶质受体的角色并未明确，考虑到胶质细胞的主要贡献是摄取和合成谷氨酸盐，活化这些受体可以产生明显的功能效应。
Ⅲ组受体(mGlu4a,mGlu7a, mGlu7b及 mGlu8)很有趣，其看上去定位在或靠近突触前的活性区。mGlu7在海马的免疫活性显示出其特有的在不对称突触（也就是谷氨酸能神经末梢）分布的特性。然而，mGlu4a在对称和不对称的突触突触前膜均有分布。因而，mGlu4受体在谷氨酸能传递的调节中可能作为突触前的异源性受体，其具有直接调节其他神经递质释放的能力。对于mGlu4受体这样作用的看法可能归结于在这些受体谷氨酸盐具有相当大的效力。mGlu4受体可以被谷氨酸能突触中所漏出的微量的谷氨酸盐所激活。此外，可能认为在非谷氨酸能突触缺乏mGlu７受体的分布，因为溢出的谷氨酸盐不足以达到激活mGlu７的水平。Ｂｒａｄｌｅｙ等人发现了某些定位在突触后的mGlu７受体。这一观察结果与Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ等人报道的Ⅲ组受体主要定位在海马突触前膜相反。某些矛盾的研究在本文的探讨中解释为实验方法的不同。过氧化物酶-抗过氧化物酶包埋技术敏感但需要反应产物均匀的从组织里释放。与之相对的免疫黄金法可能在游走和对反应产物的捕获方面有明显的不同从而可能导致外源性的负性结果。
图1.免疫组化研究显示的谷氨酸盐受体在理论化的中枢神经系统得突触定位。尽管II组mGlu受体（尤其是mGlu2)定位在突触间隙的两侧，然而Ⅰ组(mGlu1 and mGlu5)和Ⅲ组受体(mGlu4, mGlu7, andmGlu8)却分别定位在突触间隙的两侧。只有mGlu7受体是定位在突触前末梢的激活区。与此相反的是其他的受体亚型，尤其是mGlu2定位在远离释放区。一些生物化学核电生理学的研究指出Ⅰ组mGlu受体同样可能定位在突触前膜。mGlu3受体的定位尚不明确，故在此仍标作mGlu2。

基于目前的认识，图1绘出了在理论化突触上目前所能鉴定的mGlu受体的各种亚型的假设定位。然而这却不像所有的mGlu受体出现在体内相同的突触上。突触前膜的mGlu在神经末梢的表达可以有相当的变化，甚至在同一根轴突上。大量的受体已经证实突触前mGlu受体的分布决定于其与突触后靶标的特性。Shigemoto等人指出标记在突触前活性区的mGlu7的密度比在由mGlu1a免疫阴性树突轴的神经末梢突触上更高。此外，Scanziani等人证实从同一根轴突发出的Schaffer侧枝末端的药理学和生理学特性看起来决定于他们所支配的靶细胞 。特例的是L-AP4减少与中间神经原形成突触的Schaffer侧枝末梢的递质的释放，而并不是与CA1锥形细胞形成突触的侧枝。因而，受体调节的递质释放的突触前特性决定于靶细胞而并不是专一的决定与突触前神经元。
与定位在神经末梢活性区的mGlu受体相比，定位在突触前膜的mGlu2/3受体从某种程度上可能解释这些受体对内源性配体的广泛的亲和力变化。谷氨酸盐对Ⅱ组的受体有较高的效力，而谷氨酸盐对mGlu7的EC50值已有报道〉500μM。尽管如此，在顺利的条件下从神经末梢释放的谷氨酸盐其在释放位点的浓度将足以激活定位在同一地区的mGlu7受体。Yokoi等人观察了定位的在海马趾苔藓样突触末梢前的mGlu受体，这可能预示这种受体只有在高浓度的神经递质释放的情况下才能被激活，而事实上Scanziani等人的实验结果已经支持这一预测。出于这样的考虑，mGlu受体拮抗剂MCPG对海马苔藓样纤维突触电流激发的神经递质释放无效，除非这种释放效应是由高频电刺激引起。只有在这样的强化释放的条件下（或在社区堵塞期），在突触处的谷氨酸盐的浓度才足够高到从释放点扩散出去，并且激活在突触前的mGlu2受体，进而导致释放的抑制。因而，虽然在通常情况下突触前的mGlu受体可能是失活的，而在高频电刺激下，这种受体的激活可以阻止在突触间隙间谷氨酸盐的堆积从而阻止病理的进一步发展。
定位在突触后末梢上的Ⅰ组mGlu受体可能是由包含一个“PDZ”样的蛋白交互作用的结构域的被称为“Homer”蛋白家族的调控。Ciruela等人指出mGlua和Homer-1a在人胚胎肾293细胞中的表达不仅增加了在该细胞表面的受体的表达同时增加了对激动剂应答的磷酸肌醇的水解。Homer家族选择性的于mGlu1和mGlu5受体的结合，并且调节这些在突触后末梢上的受体的位置与信号传导所必需的第二信使（尤其是肌醇磷酸通路）靠近。


低刺激 高刺激
图2.在高神经元刺激的条件下定位在突触前面的mGlu2受体的活化。在正常的突触活动时，谷氨酸盐的浓度达不到从释放点弥散到活性区以外激活mGlu2受体的水平。然而，在巨大的强化释放的情况下，谷氨酸盐能够扩散到突触前面的位点并且激活mGlu2受体，并最终导致谷氨酸盐释放的释放从而回到正常的省生理水平。

谷氨酸盐/天门冬氨酸盐
mGlu受体在整个中枢神经系统中的各种兴奋性突触上的高水平表达暗示这些受体在谷氨酸盐的释放中扮演重要的角色。的确，全部的三组mGlu受体已经暗示在特殊的突触中队兴奋性突触传递的抑制作用。选择性的II组受体激动剂DCG-IV减少在齿状回、纹状体嗅球及脊索运动神经元中央和侧缘的perforant通路的兴奋性突触传递。此外LY354740同样减少在perforant通路在齿状回及中间perforant皮质的谷氨酸能传导。L-AP4，一种选择性的III mGlu受体激动剂可以抑制谷氨酸能突触的传导，这已经被很好的描述。在海马CA1区的抑制效应已经在脑沟、纹状体、孤束核、嗅球、伏装核和蓝斑区的中间和侧缘perforant通路被观察到。虽然主要的研究已经观察到II 和 III组的激动极的抑制效应，但是某些电生理研究已经同样显示I组激动剂能够减少在海马CA1区的兴奋传递。
许多mGlu受体控制兴奋性突触传递的电生理证据已经证实了mGlu受体的抑制效应。然而下面将要探讨的是其他的电生理和生化研究已经显示I组mGlus受体能够促进谷氨酸盐的释放。
突触体/大脑切片
由Ⅰ组mGlu受体引发的关于兴奋性突触传递的争论在预先准备的神经末梢的研究中已经被证实。在低浓度的花生四烯酸存在的情况下，非选择性的mGlu受体激动剂1S,3R-ACPD通过K+通道阻断剂4-氨基嘧啶(4-AP)的激活来强化皮质突触体的谷氨酸盐的释放，这是认为是由于生理去极化所导致的后果。然而，1S,3R-ACPD却因为10μM KCl的钳制作用未能达到最佳的效应。与早期的一些研究相反的是最近最近的一份报道显示，4-AP激发的通过Ⅰ组mGlu受体实现的皮质突触体的谷氨酸盐释放并不是必须依赖于外源性的花生四烯酸的存在。尽管由于1S,3R-ACPD出现引起的4-AP应答性升高只有在花生四烯酸存在的条件下才出现，但是DHPG引起的4-AP(200 mM)激活的谷氨酸释放却能在无花生四烯酸存在的情况下发生。此外，与1S,3R-ACPD的效应相反的是，DHPG同样能引起被30或50μM KCl钳制条件下的谷氨酸盐的释放。1S,3R-ACPD的效应可能归结于非选择性的复合物，这些复合物对全部的三种亚组的受体都具有激动活性。在缺乏花生四烯酸存在的条件下，选择性的Ⅱ组和Ⅲ组的激动极DCG-Ⅳ及L-AP4抑制4-AP激活的谷氨酸盐的释放更加支持上述结论。
受体介导的谷氨酸盐释放的易化会产生快速脱敏，这一现象很有趣。Ⅰ组受体激动剂DHPG增加大约两倍的皮质或海马突触体的4-AP（50μM）激活的谷氨酸盐的释放，但对于1μM4-AP的应答却无作用。当DHPG的脉冲给与5分钟以后，这些复合物对次最大浓度的4-AP无应答效应，但却能抑制1μM4-AP刺激下的谷氨酸盐的释放。这种谷氨酸盐释放的减少可能是通过对电压依赖的Ca2+通道的阻断造成的。易化效应30分钟之后恢复，但是那时的抑制性应答消失了，这表明受体的脱敏介导的谷氨酸盐释放增加作用被削弱了。这些实验结果在脑切片的电生理学研究中被进一步证实。在Schaffer侧枝和CA1锥形细胞中所记录到的由于电刺激激发的兴奋性突触后电流被DHPG所抑制。然而，当内源性的谷氨酸盐的激励作用被阻断后，被DHPG激活的mGlu可以易化抑制后的突触传递。从此可以得出mGlu受体对谷氨酸盐释放具有双重的作用。从易化到抑制的转换决定于受体的敏感性是否能被低浓度的谷氨酸盐触发。这一过程可以阻止过多的谷氨酸盐的堆积并且尽可能的限制高浓度的谷氨酸盐的毒性作用。Ⅰ组受体介导的这种应答的鉴定尚未明确，因为免疫组化研究未能成功地探测到mGlu1和mGlu5受体在海马CA1区的突触前的定位。此外，Sistiaga等人已经宣称通过DHPG引起的谷氨酸盐释放的强化和易化到抑制的转换在mGlu1敲除的小鼠的皮质突触体中仍可以观察到。这可能提示mGlu5受体介导了易化应答，但是研究显示在突触前膜上不能标记出mGlu5受体。尽管受体介导的谷氨酸盐释放的易化作用的事实并不明确，但是许多电生理实验的数据支持在突触前膜存在可以被选择性的Ⅰ组受体激动剂活化的mGlu受体。例如，DHPG可以通过突触前机制抑制海马切片中Schaffer侧枝-CA1和CA3-CA1锥形细胞突触的传导。然而，受体介导的这种应答效应的特性并不知道。
然而，大量的功能性的证据可以证实Ⅱ组和Ⅲ组mGlu受体是定位在突触前膜的末梢。Allen等人最近发现100nM的LY354740可以削弱培养基中神经胶质损伤后2小时后的损伤诱导的谷氨酸水平的升高。这种降低与削弱损伤诱导的神经细胞死亡相关，更暗示mGlu受体是神经保护的靶标。
目前可能最详尽的被人们描述的选择性mGlu受体激动剂作用于谷氨酸盐释放是由Ⅲ组mGlu受体介导的释放抑制作用。选择性Ⅲ组激动剂L-AP4抑制3周大的大鼠海马神经末梢的谷氨酸盐的释放，最大限度地通过1mM的IC50为190μM 的4-AP。这些数据可能暗示L-AP4在大分子浓度变化的条件下对包括mGlu7在内的受体有效用。L-AP4对成年小鼠纹状体突触体的抑制效应已经有报道。用L-AP4刺激引起的谷氨酸盐释放可以被L-AP4抑制掉最大值的60%，这暗示通过mGlu4或者mGlu8介导的效应可以被低分子浓度的L-AP4激活。Vazquez和Sanchez指出在30mMKCl的激发下L-AP4同样可以减少突触体谷氨酸盐的释放，这些证明mGlu的效应可能通过VDCC的活性介导。除了对谷氨酸盐的释放的效应之外，用突触体预备法还可以决定mGlu受体对其他兴奋性氨基酸神经递质释放的作用。Attwell等人用预载大脑皮质突触体的研究指出1S,3S-ACPD和选择性的mGlu2/3激动剂DCG-Ⅳ及2R，4R-APDC抑制藜芦定（50μM）刺激引起的D-[3H]-天门冬氨酸的释放。
大量的报道声称从预载的脑切片中释放的D-[3H]-天门冬氨酸同样被mGlu受体的活化所调节。非特异性mGlu激动剂L-CCG-Ⅰ和1S，3R-ACPD及Ⅰ组选择性激动剂奎斯能抑制KCl（30mM）诱导的从成年小鼠纹状体切片D-[3H]-天门冬氨酸的输出。1S,3R-ACPD对神经递质的这种抑制效应支持电生理研究指出在皮质纹状体谷氨酸能输入和尾装神经元之间的突触传递的减少。同一工作者的工作指出，与1S,3R-ACPD激发引起的纹状体D-[3H]-天门冬氨酸释放的抑制向反的是，1S，3R-ACPD加强皮质切片KCl（30mM）激发的[3H]谷氨酸和[3H]天门冬氨酸的释放量的50~60%。1S，3R-ACPD的这种相反的效应反映出其对皮质和纹状体分别不同的作用。KCl应答的增强效应看起来可能依赖于内源性脂肪酸的存在，因为这种增强被脂肪酸构型和磷脂酶A2所阻止。虽然这些结果起初看起来与实验同时发生，这指出在低浓度花生四烯酸处理过的突触体中能增强谷氨酸盐的释放，不同的刺激被这两组用来激发神经递质的释放。虽然Lombardi等人在他们的研究中使用30mMKCl,但是在Herrero等人使用突触体研究的操作中发现这钳制了膜的去极化从而导致对1S，3R-ACPD和蛋白激酶C无反应。尽管如此，这种矛盾的结论可能是因为时间过程或者是实验方法的不同，这就像用不同方法对内源性氨基酸的测定对预标记法的差别。尤其是，有相当数量的胶质细胞在大脑切片中参与应答，而不是单纯的处理过的突触体。
胶质细胞
除了通过细胞外分泌释放之外，增加的神经递质其他物质可能通过包括胶质细胞贮存或者胶质细胞及神经元的反向转运来去除突触间隙中的神经递质。在前面已经提到，mGlu受体在胶质细胞上被表达，而且他们的活化可能对胶质细胞内储存的谷氨酸盐的释放有明显的效应。
Bezzi等人指出1S，3R-ACPD和DHPG增加培养基中星形胶质细胞谷氨酸盐的释放，但是L-CCG和L-AP4的效应相对要低，暗示Ⅰ组受体在这种升高中期了作用。此外，Ⅰ组mGlu和AMPA受体的共同活化导致谷氨酸盐释放的增强，这种机制看上去还包括前列腺素的释放。
另外一项最近的研究证实mGlu受体能调节在初级培养基中海马星形胶质细胞谷氨酸释放的调节。虽然1S,3R-ACPD, L-CCG-I和奎斯能降低培养基中细胞外基础谷氨酸盐的水平，但是DHPG, DCG-IV和L-AP4等选择性激动剂却无效。此外1S,3R-ACPD的效应甚至在无激动剂存在的情况下持续存在。离子替代研究以及传导抑制剂的使用证实1S,3R-ACPD的效应却不是通过细胞外谷氨酸盐水平的改变或谷氨酸盐传导抑制而介导的。然而，尤其是ACPD的效应产生慢而且持续时间长的一种可能所得解释可能是1S,3RACPD在应用过程中被摄取以及后来逐渐漏出，或者缓慢的释放到细胞外基质。相同的摄取效应在奎斯和L-CCG-I及它们的相似物中都可以见到。这可能可以用来解释更多选择性激动剂无效的原因，因为DHPG,DCG-IV和L-AP4并不摄取进入细胞。然而谷氨酸盐从胶质细胞中的摄取和释放在细胞外谷氨酸浓度的控制中发挥了基础的作用，并且进而控制神经突触地活动性。胶质细胞上出现的mGlu受体可能影响间接控制神经元活性的机制。

体内细胞外取样
微量透析是一种从清醒地，自由活动的小鼠活体细胞外取样的方法，其可以比体外实验更好的反应脑内环境的生理改变。然而，体内微量透析会与局部给药所带来的一些问题相关关联，因为通过反向透析法向大脑的特殊区域给药并不能保证给药浓度的精确。此外，与一元胺相反，诸如谷氨酸和GABA的微量透析取样法同样与细胞外基质的水平的难题相关。考虑到脑内的胶质细胞要比神经元多得多，用微量透析法进行储谷氨酸的神经元特殊取样受到限制。此外，因为谷氨酸除了神经传递外，还参与细胞内的许多代谢过程，所以神经元谷氨酸水平包括代谢和囊泡池两部分组成。另外，基本的细胞外谷氨酸盐水平通常对河豚毒（TTX）或者移除缓冲液中的Ca2+不敏感，这表明基础的谷氨酸盐水平对神经细胞的起源并不是不需的。因而，很难精确确定在基质透析样本中谷氨酸的来源。然而，尽管基础的谷氨酸盐水平通常对TTX不敏感，但是有报道称用药理学的方法提高谷氨酸盐的水平可以使其对TTX敏感。在尾状核区用反向透析的方法给非选择性的mGlu受体激动剂1S,3R-ACPD 或者 L-CCG-I可以使细胞外谷氨酸盐的水平有限的下降。相反，mGlu受体激动剂MCPG可以使基础的谷氨酸盐水平上升2-4倍，这显示mGlu受体强化抑制了尾状核区的谷氨酸盐的水平。Moroni等人近来证实在顶叶皮质局部使用1S,3R-ACPD 或 DHPG可以导致基础的谷氨酸盐水平剂量依赖性的增加（1S,3R-ACPD 和 DHPG分别可以引起3倍和4倍的增加）。1S,3R-ACPD的效应可以完全被选择性的被Ⅰ组拮抗剂AIDA所阻断。然而，与Cozzi等人的研究结果相反的是，基础谷氨酸水平并不因为AIDA所改变，这暗示顶叶皮质区的细胞外基础谷氨酸盐的水平并不在Ⅰ组mGlu受体的控制之下。然而，在这些研究中没有迹象表明基础或刺激后的谷氨酸盐水平是Ca2+或者TTX依赖的，所以难以确切的决定这些改变的影响。Lada等人的工作更好的解释了基础兴奋性氨基酸水平的复杂性。他们使用一种相当高分辨率的方法每5秒钟来即时的测量透析样本。与预期的基础谷氨酸盐和天门冬氨酸盐浓度下降相反，TTX对基础谷氨酸盐的浓度无效应，但是却导致了纹状体天门冬氨酸的水平接近两倍的增长。
除了Cozzi等人和Moroni等人的研究之外，Jone等人报道了采用局部mGlus受体激动剂可以使基础的细胞外谷氨酸盐水平上升。然而，该实验中使用的激动剂对全部的三组mGlu的受体的效应都比较低：30μM的顺式-（±）-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸（t-ACPD可以分别增加延髓孤束核的基础谷氨酸盐和天门冬氨酸盐水平的190%和500%。与效应的脉冲性电流依赖机制同时发生的这些浓度依赖的增加现象对Ca2+和TTX敏感。这种增加现象可以被MCPG和4CPG所逆转，尽管这些拮抗剂最基础水平无效。尽管基础水平的谷氨酸盐和天门冬氨酸盐的来源不同，但是去极水平看起来更像是有由神经元的活动所引起的。然而，值得注意的是这并不总是因刺激而引发细胞外谷氨酸盐水平的增高，其同样可能源于胶质细胞的特殊性的漏出或者是摄取体的反向转运。上面所提及到的Lada等人的研究同样检验了去极所至的mGlu受体活化而引起的兴奋性氨基酸水平的变化。采用10秒序列的去即刺激作用于顶叶皮质导致纹状体谷氨酸盐和天门冬氨酸盐水平的快速上升。这种上升可以完全被Ca2+损耗或者TTX所阻断，这证实增长效应是脉冲电流依赖的，并且同样能够别1S，3R-ACPD所抑制。1S，3R-ACPD的效应可以被MCPG所逆转，尽管该种拮抗剂单独使用的时候对去极技法的增长本质上无效。有趣的是该研究同样支持前面提到的电生理学的数据故被看作是通过突触间高浓度的谷氨酸盐而产生的突触前的mGlu2受体活化的效应。在谷氨酸转运抑制剂L-顺式-四氢化吡咯-2，4二羧酸弥散的期间，电流激活的谷氨酸盐溢出与对照组并无区别，因为跟随社区减少而出现的谷氨酸浓度的升高可能被受体自动接到的释放减少效应所抵消。然而，在mGlu受体拮抗剂MCPG存在的情况下，释放的自抑制被阻断，导致了大量电流激活的谷氨酸盐的释放，这是由摄取减少和无限制的释放引起的。Battaglia等人与这些发现同时观察到了选择性的mGlu2/3受体激动剂2R，4R-APDC或LY354740对纹状体基础细胞外谷氨酸盐和天门冬氨酸水平无作用。然而，当纹状体内采用3分钟的100μM藜芦定注入时谷氨酸盐和天门冬氨酸盐的水平上升，这种上升能被局部给与TTX或2R，4R-APCD和系统的给与LY354740注射所阻断。在相对较晚的研究中，在观察激发释放被抑制的同时测量LY354740的量，发现在纹状体细胞外液中的水平超过其选择性激活mGlu2/3受体所需的水平。
细胞外谷氨酸盐的水平同样可以通使用***A拮抗剂（如克他命或者苯环己哌啶）激活边缘系统而提高。在Moghadda没和Adams的研究中，在小鼠顶叶皮质的谷氨酸盐的水平可以通过系统的注射***（5mg/kg）而提高接近两倍。如果预先给与选择性mGlu2/3受体选择性的激动剂LY354740（10mg/kg）可以减少***的激发增加效应。LY354740同样可以削弱给与***A受体拮抗剂而引起的相关行为学改变。这些结果暗示mGlu受体在治疗精神性疾病如精神分裂症中起作用。
大体上，上述的生化研究和表3种的各项数据证实在预先设计好的实验中，Ⅱ组和Ⅲ组 mGlu受体的活化可以导致兴奋性氨基酸释放的抑制，而Ⅰ组受体的活化导致谷氨酸释放的强化。像ACPD这样的非选择性的药物，看上去能够强化或者抑制谷氨酸盐/天门冬氨酸盐的释放。这可能影响ACPD对一些Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ组受体亚型的活化，这些受体亚型在预处理过或未处理的情况下与支配其自身的mGlu受体亚型相偶联。

γ氨基丁酸
电生理学的报道暗示mGlu受体调节从海马，下丘脑和嗅球附件中间神经元的γ氨基丁酸的释放。用非选择性激动剂1S，3R-ACPD的研究显示，在海马CA1区和小脑GABA介导的抑制性突触后电流幅度下降。此外，Gereau和Conn证实选择性较强的Ⅰ组激动剂DHPG减少CA1区的抑制性突触传递。在丘脑中mGlu受体介导的更多的特性在使用各种亚组选择性激动剂时表现出来。丘脑GABA能抑制性传递在电刺激体感区或用气流刺激鼻毛时被激发，这可以被2R，4R-APDC和L-AP4所抑制，但不能被DHPG所抑制。
Hayashi等人提出了mGlu2受体在嗅球附件GABA能传递的抑制作用中起了特殊的作用。DCG-Ⅳ抑制了冠状细胞中GABA介导的抑制性突触后电流。在颗粒细胞和冠状细胞之间的突触看来介导了颗粒细胞相应的传递，其能被冠状细胞释出的谷氨酸盐兴奋，同时能输出GABA介导的抑制信号至冠状细胞，至其超极化。
生化研究已经同样暗示mGlu受体抑制GABA的释放。KCl（30mM）激发的初级皮质培养基中GABA释放的抑制已经被证实对Ⅱ组合Ⅲ组的mGlu受体均敏感。LY354740, DCG-IV, 和L-AP4有效的抑制KCl（30mM）所产生的释放达30~50%。用选择性的VDCC阻断剂阻断这些效应证实LY354740和L-AP4介导的效应可能分别包括L型和N型VDCC的调节。然而，因为L-AP4对这些培养基中的VDCC的抑制效用仅有其抑制GABA释放作用的千分之一左右，所以L-AP4激发的效应可能是通过VDCC活性下游的机制产生的。此外，Lafon-Cazal等人指出，富含GABA能神经元的鼠纹状体培养基中，L-AP4同时抑制基础的和***A激发的GABA的释放，这可能是通过mGlu7受体实现的。GABA释放的抑制可能是对L-AP4激发的基础和***A刺激所致的细胞死亡的应答。
与上述GABA释放的减少相对的是，mGlu受体活化的易化效应同样已经有报道。1S，3R-ACPD导致的KCl（15mM）激发内源性GABA释放增强能在小鼠纹状体切片中观察到。尽管1S，3R-ACPD刺激GABA的水平的效应无明显的统计学意义，但是用SKF38393 和1S,3R-ACPD协同刺激多巴胺D1受体可以明显地提高KCl（15mM）激发的GABA释放比对照组高270%以上。故设想Ⅰ组mGlu受体活化后可以动员细胞内Ca2+水平的升高，其可以和通过D1受体介导的cAMP水平升高一起使去极化诱导的GABA释放增加。同一个作者证实了用选择性的Ⅰ组激动剂奎斯可以增加纹状体切片GABA释放。这种效应被AMPA受体的拮抗剂6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione和mGlu受体的拮抗剂L-AP3联合阻断，这指示AMPA和mGlu受体均对这一效应作出贡献。相似的是在无Ca2+的介质中采用拮抗剂L-AP3可以使奎斯激发的小鼠冠状海马切片释放的[3H]GABA减少。
除了他们对基础GABA水平的效应之外，1S,3R-ACPD和选择性Ⅰ组激动剂DHPG同样可以增加小鼠孤束核切片对K+（30mM）激发的GABA释放的增加。相反，2R，4R-ACPD减少K+（30mM）激发的GABA的外流，但是L-AP4无效。因而，Ⅰ组和Ⅱ组mGlu受体看上去分别介导了增强和抑制了孤束核去极化激发的GABA释放效应，这支持其他指示该区mGlu受体作为一个强化调节因子的研究。此外，Matsumura等人的最近的一份报道已经证实全部三组mGlu受体参加了孤束核取心血管的调节。
同样，1S，3R-ACPD和奎斯都强化了刺激***A而产生的纹状体切片[14C]GABA的释放的增加，这证实了Ⅰ组mGlu受体在这种效应中的作用。相反，选择性的Ⅱ组激动剂2R，4R-APDC抑制了同一样本中***A激发的[14C]GABA的释放，反映了具体的mGlu受体亚组的不同作用。
有趣的是，起初用微量透析取样法从沙鼠海马背侧得到的数据证实了系统的给与选择性的mGlu受体激动剂LY379268可以对基础GABA水平和双侧颈动脉阻塞后GABA激发的增长效应产生较小而不明显的强化。在前面已经讲到，LY379268已经证实具有神经保护作用，设想这种GABA水平的升高时基于该复合物的神经保护作用的。然而，系统地先采用荷包牡丹碱处理并不减少LY379268的神经保护作用。尽管增加了的GABA功能看上去并不是LY379268神经保护作用的基础，然而更多的关于由mGlu2/3受体激动剂激发的GABA水平的升高的调查需要在本质上保证。
虽然上述提及的试验中GABA的释放对Ca2+的消耗敏感，但是TTX的效应尚未检验。然而，细胞外GABA对Ca2+或TTX的敏感性仍存在争议。与一元胺形成对比，在这些试验中指出TTX可以导致GABA水平的逐渐和有限度的减低，这可能暗示者种效应是一种其他机制的次要方面，而且可能并不表示囊泡的释放。所以，由于谷氨酸盐，很难决定基础GABA水平的起源。然而，GABA能功能通过Ⅱ组和Ⅲ组mGlu受体脱抑制可能增加神经元的兴奋性，相反，同过Ⅰ组mGlu受体的可以增加GABA能的输入活性，这可最终导致神经传导的终止。

多巴胺
多巴胺能神经元活性通过mGlu受体调节的证据已经通过各种实验技术对手段得到。全部三组mGlu受体都已经被暗示是通过多巴胺神经的作用而调节电流激活的谷氨酸盐释放的。
mGlu受体调节纹状体功能的作用是Sacaan等人采用非选择性的激动剂1S，3R-ACPD实验后报道的。单侧纹状体内注射1S，3R-ACPD产生小鼠对侧纹状体的转变，这与组织内短期内多巴胺水平和其代谢产物3，4-二羟基苯乙酸及类香草酸水平上升300%相关。此外用α-甲基DL-p-酪氨酸使多巴胺损耗可以阻断1S，3R-ACPD对行为学所产生的效应。1S，3R-ACPD对纹状体多巴胺系统的这种效应最近在体内微量透析的研究结果进一步拓展。
体内细胞外取样
与谷氨酸和GABA相比，通过体内微量透析取样得到的基础多巴胺水平通常对TTX更加敏感，这说明基础多巴胺水平更加能够代表神经元多巴胺池内的水平。
为了支持Sacaan等人早期的工作结果，局部注射t-ACPD产生纹状体细胞外多巴胺水平的增加是通过浓度依赖的方式实现的。然而，通过t-ACPD因其的多巴胺升高效应在2μM的TTX存在的情况下仍然能观察到，这说明这种效应并不时通过脉冲电流实现的。有趣的是，t-ACPD同样明显的减少40mMKCl激发的多巴胺水平至四分之一。因而，看起来t-ACPD对纹状体细胞外多巴胺水平的作用依赖于去极因素对多巴胺水平的强化。最近采用选择性的mGlu受体激动剂DHPG和DCG-Ⅳ已经检出特殊受体亚型的作用。于Verma和Moghaddam的发现相对的是，Bruton等人发现纹状体多巴胺水平在TTX存在时下降，而且当1S，3R-ACPD通过反向透析弥散进入时，细胞外多巴胺增加了基础水平的400%。DHPG同样能模仿这种效应，其能使基础水平上升大于200%。1S，3R-ACPD和DHPG引起的增长效应可以被MCPG所阻断。有趣的是，用Ⅱ组受体选择性激动剂DCG-Ⅳ可以使多巴胺水平适中的上升。然而，所使用的DCG-Ⅳ浓度（50μM）可能最好与组织的浓度一致（~5μM），因为在较高的浓度情况下***A受体同样被激活了。这一现象在先前关于***A激发的纹状体内细胞外多巴胺水平
增高的相关报道中以及提到。有趣的是，在MCPG存在的情况下，DHPG和DCG-Ⅳ联合应答效应被完全阻断，这说明，DCG-Ⅳ所引起的多巴胺释放增加是通过mGlu受体介导的，并且进一步暗示包括其他非Ⅱ组的mGlu受体。
Arai等人同样报道了灌注1S,3R-ACPD提高纹状体的多巴胺水平，并且这种提高可以被MCPG所阻断。有趣的是，由1S，3R-APCPD激发引起的增加（基础水平的130%）若预先每天系统地用1mg/kg的甲基苯丙胺连续处理六天后停药六天，就可以使小鼠的基础水平强化到原来
表3. mGlu受体激动剂和拮抗剂对组织释放各种神经递质的效应


的180%，这更加说明mGlu受体存在于药物依赖和停药反映的机制中。同样，1S，3R-ACPD仔体内的作用看起来是直接的，因为从敏感动物的离体试验得到了相似的多巴胺释放的增长。
除了mGlu受体介导的纹状体多巴胺增长之外，通过作用于mGlu受体调节accumbens核的细胞外多巴胺水平在试验中同样能观察到。Taber和Fibiger指出，尽管局部应用1mM1S，3R-ACPD增加基础多巴胺水平接近两倍，但是，使用100μM的1S，3R-ACPD可以使多巴胺的基线下降约30%。这被认为是1S，3R-ACPD影响不同mGlu受体亚型信号回路的独特的效应。通过反向透析应用100μM的1S，3R-ACPD可能是组织内浓度达到10μM左右，这足以活化Ⅱ组的mGlu受体，但是增加10倍的浓度（也就是通过反向透析采用1mM的1S，3R-ACPD）可能同样激活Ⅰ组受体。
Taber和Fibiger同样证实，双侧同时刺激顶叶皮质可以使accumbens核的多巴胺水平上升，这可以用灌注TTX来阻断。在accumrens核局部应用100μM的1S，3R-ACPD同样可以阻断上述作用。相似的是，当用电刺激腹外侧区时，1S，3R-ACPD阻断刺激引起的accumbens的多巴胺水平升高。这暗示这种效应可能通过皮质放射到腹外侧区的神经纤维介导。为了指出这一结论，Murase等人证实注射谷氨酸盐进入顶叶皮质能突然增加腹外侧区的多巴胺能神经元的放电，并且强化accumbens核的多巴胺释放。
Ohno和Watanabe同样调查了在accumbens核区局部注射1S,3R-ACPD对多巴胺水平升高的作用。用探针探测到1mM的1S，3R-ACPD可以使accumben多巴胺的浓度增高大约3倍。1S，3R-ACPD激发引起的多巴胺水平升高可以被MCPG削弱，后者单独对多巴胺水平无效。在后来的研究中，使用更多的选择性复合物更加证实了在accumbens核区mGlu受体活化的作用。在最近的一份报告中称，1S，3R-ACPD和DHPG（分别达到500和100μM）对accumbens核区细胞外多巴胺水平无影响。起初这看上去很奇怪，考虑到Taber和Fibiger以上描述的，尽管在Hu等人研究中使用的1S，3R-ACPD浓度在以前报道的抑制基础多巴胺释放和强化的基础多巴胺水平之间。Hu等人同样证实accumbens的基础多巴胺水平能被Ⅲ组激动剂L-AP4所降低。此外，Ⅱ/Ⅲ组mGlu受体拮抗剂MPPG提高多巴胺的水平，这种效应可以被L型VDCC阻断剂或者L-AP4所阻断。这表明，在Ⅱ/Ⅲ组受体上有明显的谷氨酸能特质，这抑制了在accumbens核突触前的多巴胺释放。DCG-Ⅳ可因浓度不同而激发起双相效应，1μMDCG-Ⅳ可导致下降35%，而浓度为0.1和10μM是均无明显的效果。这可能是由于更高的浓度同样能激活***A受体，而这些受体已经讲过具有增加多巴胺释放的功能，这可能掩盖了通过Ⅱ受体介导的可能的抑制效应。有趣的是，系统地给与选择性的Ⅱ组mGlu受体激动剂LY354740对accumben和或顶叶皮质多巴胺水平无效。考虑到DCG-Ⅳ对accumbens核多巴胺水平的作用，LY354740无效从某种程度上看的确很奇怪。然而，在大脑内别处系统地给与这些药物的复合物而激发起效应却是可行的，这可能掩盖accumbens或顶叶皮质局部用药可能发生的作用。
Pintor等人近来证实在顶叶皮质多巴胺水平的增加是年龄依赖的。虽然从年轻（3月）小鼠顶叶皮质透析液中测得的基础多巴胺水平大约是高龄小鼠（24月）的两倍。局部灌注1S，3R-ACPD能增加高龄小鼠多巴胺水平接近6倍。然而，1S，3R-ACPD对年轻小鼠顶叶皮质多巴胺水平却无作用。这是否指示mGlu受体的表达是年龄依赖的或者处于多巴胺释放机制的其他部分，这仍不能说明。
顶叶皮质、accumbens核和纹状体的mGlu介导的多巴胺能攻能的调节具有重大的治疗潜力。中间性皮质的多巴胺通路已经被假设为治疗精神分裂症的潜在的靶标。因而，调节顶叶皮质的多巴胺水平可能导致对精神分裂症负性症状的控制，这与已经证实与该区的多巴胺能功能的减少有关。此外，通过对黑质纹状体的mGlu受体的调节可能对治疗帕金森病和其他运动障碍疾病有益。近来，非选择性激动剂1S，3R-ACPD被证实可以阻止在accumbens核的应激介导的升高，但是不能阻止顶叶皮质多巴胺的释放。这个研究清楚的指出脑区不同的mGlu受体调节应激诱发的神经递质的释放。这可能对将来对不同区域对多巴胺的调节具有重要意义，因为他们与不同疾病的治疗特征相关。
血中的复合胺（5羟色胺）
与大量的mGlu受体调节多巴胺能功能相比，很少有研究调查5-HT和这些受体之间的关系。Marek等人的最近一项研究证实在中间顶叶皮质区有5-HT2A和Ⅱ组mGlu受体的分布。此外，选择性的mGlu2/3受体拮抗剂LY341495能够增加Ⅴ层锥体细胞5-HT诱导的兴奋性突触后电位，逆转抑制性电流并且能够通过LY354740抑制5-HT激发的兴奋性突触后电位。到现在为止，还未有在顶叶皮质mGlu配体作用于5-HT释放的生化学研究发表。不过，这些Ⅱ组受体介导的电生理效应更加支持mGlu受体作为治疗因子治疗精神分裂症的潜力，而且这项研究需要进一步深入。
有趣的是，从中脑导水管周围的灰质区通过微量透析法取样法得到的结论显示Ⅱ组mGlu受体调节该区5-HT释放。尽管通过反向透析局部给与选择性的Ⅰ组激动剂DHPG队细胞外的5-HT并无效应，但是，1S，3R-ACPD或L-CCG-Ⅰ可以提高PAG区的细胞外5-HT水平约两倍，这暗示这种效应的产生可能包含Ⅱ组mGlu参与。此外，1S，3R-ACPD产生的提高效应可以被非选择性mGlu受体即抗剂MCPG所削弱，但是不能被Ⅰ组选择性拮抗剂AIDA削弱。L-SOP同样能够引起PAG区5-HT水平的升高，这说明Ⅲ组受体参与了5-HT的调节。尽管在这些mGlu受体拮抗剂检测的研究中对5-HT水平并无作用，但是GABA受体的拮抗剂]荷包牡丹碱能提高基础水平，这提示基础5-HT水平在GABA神经元的控制之下。因而，作者推测在PAG区的细胞外5-HT的水平是由Ⅱ组mGlu受体调控的，Ⅲ组受体并不通过直接作用调控，但是可能通过抑制GABA能神经元得活化而调控的。但是，就像作者所承认的，在这项研究中观察到的细胞外的5-HT浓度显著的高，并且因为没有关于TTX和Ca2+对基础水平和刺激后的5-HT水平的敏感性的说明的探讨，介导这个效应的机制很难阐述。尽管杏仁核5-HT水平的升高具有致焦虑的作用，这种逆转在PAG区的确存在，其可以因5-HT水平的升高而产生焦虑作用。因而，如果这项实验可以核实，看起来用LY354740通过某种机制激活Ⅱ组mGlu受体可以产生焦虑作用，这种机制可能是通过增加PAG区色胺能传到实现的。另外，Maione等人的预报告指出在PAG区局部注射mGlu受体激动剂降低福尔马林持续疼痛实验堆痛觉的应答。这些实验结果更加暗示mGlu受体在痛觉应答中的作用，并且提示包括PAG在内的效应机制可能基于mGlu受体激动剂对痛觉的特性。
其他
乙酰胆碱
首先观察mGlu受体介导的乙酰胆碱的调节作用是由Sacaan等人报道的。同上述描述的那样，微量注射1S，3R-ACPD（1μmol/2μl）到小鼠的纹状体中３小时后能够增加其中多巴胺，３，４－二羟基苯丙酸和类芳草酸的水平，并且这些是伴随阻止内的基础乙酰胆碱上升１５０％同时出现的。然而１Ｓ，３Ｒ－ＡＣＰＤ所致的乙酰胆碱的水平升高及相关的行为学改变的机制并不能解释。出于这样的想法，Ｓａｃａａｎ等人推测这种增加可能是多巴胺增加所引起的二次效应。
　　Ⅱ和Ⅲ组ｍＧｌｕ受体已经被证实能抑制性的调节[3H]乙酰胆碱的释放。在Hanania和Johnson一份报道中称，选择性的Ⅱ组激动剂2R，4R-APDC可以抑制刺激纹状体切片中***A受体说引起的[3H]乙酰胆碱的释放。同样的，Caramelo等人证实通过百日咳毒素敏感的方式，用EC50值为4μM的L-AP4 可以抑制培养的鸡无长突状神经元KCl（25mM）激发的[3H]乙酰胆碱的释放。这暗示mGlu4, mGlu6, or mGlu8.被活化。L-AP4对KCl-或forskolin-刺激所引起的cAMP结构无效，同过L-AP4的释放抑制看起来是通过对L型及N型VDCCs的直接调节引起的。尽管DHPG和DCG-Ⅳ被观察到对[3H]乙酰胆碱的释放本质上无效，但是两种化合物均能逆转L-AP4激发的抑制作用，这反映了Ⅲ组受体的调节通过mGlu家族中的其他成员完成。
嘌呤
cAMP及其代谢产物，包括腺苷的释放已经被发现是通过mGlu和β肾上腺素能受体的共同激活从而产生突触递质的抑制效应的。mGlu受体激活对嘌呤释放的作用已经通过使用[3H]腺苷预标记的海马切片和星形胶质细胞的培养液作了检验。经用电流刺激小鼠的皮脂质星形细胞 或星形胶质细胞培养体从而导致[3H]嘌呤的释放，这种释放作用可以被1S，3R-ACPD所抑制。DCG-Ⅳ童颜可以减少电流激发的培养体[3H]嘌呤的释放，但是只用在高浓度时才产生这种作作用；这种应答可以分别被18%的3μM的DCG-Ⅳ和34%的6μM的DCG-Ⅳ 所抑制。同是这个实验组证实了在海马切片1S，3R-ACPD和DCG-Ⅳ具有相似的效应，并且发现，L-AP4并无效用。在预先准备的切片中，DCG-Ⅳ抑制[3H]嘌呤释放的60%，但是只有在IC50值为3μM时才有该效用。在实验中采用高浓度的DCG-Ⅳ可能产生包括***A受体等在内的效应，因为DCG-Ⅳ在这样的相似的浓度下对这些受体同样具有活性。然而，该作者报道非竞争性***A受体拮抗剂MK-801并不减低3μM DCG-Ⅳ的效应。然而，这并不像DCG-Ⅳ一样特别是通过Ⅱ组mGlu受体而产生[3H]嘌呤释放效应的，这是因为在实验中观察到其巨大的效能差异和DCG-Ⅳ对mGlu2/3受体克隆的低摩尔浓度的效能。 然而，DCG-Ⅳ被报道其对mGlu受体亚型具有拮抗剂的效应。有趣的是，1S,3R-ACPD在这篇报道中效能对Ⅰ组mGlu受体介导的作用更具有代表性。采用更多的选择性复合物来进一步决定受体的在这一应答中的特性是必要的研究。
胆囊收缩素（CCK）
非选择性的mGlu受体激动剂t-ACPD能够提高4-AP（1mM）激发的小鼠海马突触体中八肽CCK（CCK-8）释放的抑制效应。在这项实验中，蛋白激酶C通过佛波醇酯4β佛波醇12，13甘油二丁酸剂量依赖的增加4-AP（1mM）通过Ca2+的方式激发的CCK-8的释放。因为前面的研究已经证实通过mGlu受体介导的蛋白激酶C相似的活性，所以这里来检验mGlu受体的广谱的激动极t-ACPD对CCK-8释放作用的效应。与预期的结论相反，10μM的t-ACPD最大限度的抑制了CCK释放的30~40%。然而，可能这样的低浓度的t-ACPD只激活了Ⅱ组受体，尽管100μM比低浓度并不产生不同的效应。这可能需要把浓度提得更高来看看它对Ⅰ组受体而介导的作用。
CCK具有在人和实验动物中诱导焦虑和疼痛的作用，反之，CCK的拮抗剂具有抗焦虑的作用。出于这样的想法Ⅱ组mGlu受体可能通过介导CCK释放的抑制从而发挥其抗焦虑的作用。无疑，在体内实验证实，包括mGlu受体在内的对CCK释放的调节作用在这样的结论得出前值得考虑。
P物质
Cuesta等人最近的一份报道宣称，Ⅰ组和Ⅲ组mGlu 受体能通过小鼠三叉神经核释放的辣椒素调节P物质的释放。DHPG和L-AP4都可以通过浓度依赖的方式抑制辣椒素激发的P物质的释放达60%左右。尽管目前并不知道这种效应是通过激活包含P物质的神经元上的Glu受体激活的还是通过包括其他神经递质在内的其他直接的途径完成的，但是这些实验数据更加暗示mGlu受体存在于伤害感觉中。然而，尽管前面的研究已经支持Ⅲ组受体抗伤害感觉的角色，但是，其他人已经证实Ⅰ组受体是前伤害感觉的。这看起来相反的数据可能是由于刺激突触前或突触后Ⅰ组受体而导致的。更深入的研究mGlu受体对P物质释放的作用可以通过进一步深入的研究获得，因而mGlu受体对缓解疼痛过具体通过的靶受体可以进而被决定。
牛磺酸
抑制性氨基酸牛磺酸已经证实在未成年的脑组织中是一种神经元功能的调节子。近来，Saransaari和Oja已经证实通过用如奎斯和DHPG等激动剂激活Ⅰ组受体可以提高基础牛磺酸的释放。DHPG的作用可以被AIDA和MCPG所逆转，这更加指出这种效应得产生应包括mGlu受体的效应在内。有趣的是，这些效应大多是在未成年小鼠组织中报道的。与此相对时是，K+刺激的释放选择性的被DCGⅣ所强化，这说明这是通过Ⅱ组受体调节的一个不同的机制。

结论及未来展望
通过mGlu受体实现的对兴奋性神经递质的直接调节作用更广的揭示了其对大量病理状态的调节作用，如疼痛、缺血和癫痫所致的神经损伤和精神疾病。这些受体可能通过某种机制来调正神经元的活性，而不是简单的关闭兴奋性神经递质的传导。此外，mGlu介导的非谷氨酸能神经递质的调节可能是用mGlu受体的配体来治疗某些病态的基础。然而，mGlu受体在这些神经递质的调节过程中的具体的角色尚未最终明确。
为了获得更多关于mGlu受体在神经递质调节过程中的作用，每一个mGlu受体的亚型的精确作用都要调查。尽管使用基因敲除的小鼠可以明显地增强目前结论的可靠程度，但是受体/通路采用和物种特异性等潜在的问题仍需进一步解决。一种更加行之有效的方法是应用亚型特异性的药物。尽管更新的，选择性更强的复合物已经被发明和确定其药性，但是他们在这篇综述中未用于某些实验模型的讨论。
mGlu受体激活对神经递质释放的机制需要进一步的研究。尽管许多所观察到的效应可能是由Ca2+和K+电流调节的 ，但是一些效应归功于Ca2+内流的下游效应。因而，在神经递质释放及联过程中的某些特殊因素的调节作用需要进一步研究清楚。
尽管这篇综述中存在的数据说明的是mGlu受体对大量神经递质的突触调节作用，但是这些领域的研究仍然处于起步期。除此之外，在这片综述中所提及的研究所采用的实验方法还存在一些潜在的缺陷。这里尤其需要指出的是，采用微量透析实验所应用到的局部给药的组织内浓度和外推法所得到的缺乏系统给药作为对照得到的结论。此外，关于使用放射性标记的氨基酸实验得到的结果的解释非常复杂，事实是这些效应可能并不通过囊泡池内的递质产生或者可能还包括转运体的反向作用。
因为这些相关的选择性mGlu受体复合物的说明，我们刚刚开始解释这些受体在神经递释放过程中所扮演的角色。然而，随着更加强劲的选择性复合物的发展以及神经化学、电生理学和分子生物学技术的进一步发展，将进一步加速mGlu相关的新范围研究的发展。