【讨论】★★乙肝防治（Management）相关检测指标的发展历程★★倾力奉献★★
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乙型肝炎是一个全球性的医疗保健问题。据估计，全球人口的三分之一已经感染了乙型肝炎病毒（HBV）。慢性乙型肝炎防治的各项准则已经提出，并不断修订改变。
今天我在这里，借助丁香论坛宝地，谈谈各种慢性肝炎乙防治准则的发展变迁。
首先我在这里强调一点，请注意标题中的英文单词“Management”一词，这里我仅用中文“防治”一词进行意译，真实意思不一定准确。但是全球绝大多数与CHB（慢性乙肝）相关的准则都用“management”一词（糖尿病等疾病亦如此）。为什么要用“Management”一词，而非临床更应该使用的“Treatment”，是因为以我们目前人类现有的科技手段，根本无法做到治愈乙肝，因此使用Management而非Treatment，更符合实际情况。
关于这点，请参阅EASL（Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242）的准则：The goal of therapy for hepatitis B is to improve quality of life and survival by preventing progression of the disease to cirrhosis, decompensated cirrhosis, end-stage liver disease, HCC and death.
好了，明白这点就可以得出，我们现阶段的目标不在于治愈乙肝，而在于提高乙肝患者的生活质量，阻止其病情向更糟糕的情况发展。
提到防治乙肝，不能不提到相关的药物，自1991年干扰素（IFN）应用于临床以来，相继有LVD（1998）、ADV（2002）、pegIFN-α和ETV（2005）、LdT（2006）被使用，最新的药物是2008年的TDF。这些药物的使用，极大的改变了CHB相关Management的修订。
不但如此，对于检验医学来说，科技的进步更意味着与CHB相关检测指标的更新。
首先谈血清HBV DNA。
第一次把血清HBV DNA纳入准则的是2000年的亚太准则（Asian-Pacific Consensus Working Parties on Hepatitis B. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: An update J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-45）
由于2004年Taqman技术的出现，HBV DNA定量成为可能，因此该准则在2005年进行修订，把HBV DNA定量纳入CHB检测指标。
但是HBV DNA定量作为一个CHB长期指标被纳入一系列相关准则，只是近期发生的事情。
那是为什么啦？
因为直到2005-2006年才有一系列研究证实：血清HBV DNA升高与肝硬化和原发性肝癌高度相关，而肝硬化和肝癌，正是临床上阻止CHB长期演变的目标。
正是由于这些研究的推动，各种CHB相关防治准则在对于血清HBV DNA定量的态度发生了极大转变，都开始纷纷强调抑制血清HBV DNA和监测其水平（Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus (HBV) infection: The German guidelines for the management of HBV infection. Z Gastroenterol 2007;45:1281-328.）。
而且由于PCR技术水平的提高，HBV DNA的关键监测点基本上已经由过去的20,000 IU/ml逐渐过渡到2,000 IU/ml。
再谈ALT。
这个绝大多数人，可能认为ALT是一个相对“古老”的指标，仿佛没什么可说的。但实际情况不是如此。
在PCR技术之前，对于CHB的防治来说，ALT的地位无“人”可以撼动。但“科学技术是第一生产力”是颠扑不破的真理！血清HBV DNA的出现震慑到了ALT的统治地位。
但对于ALT的重新认识，不是来源于HBV DNA，而是来源于ALT本身！
2004年的研究证实（Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: Prospective cohort study. Br Med J 2004;328:983.）：即使ALT处于正常水平的CHB患者，肝脏活检也会出现肝细胞坏死和肝纤维化，并且ALT浓度与死亡率没有相关性。
好了，说到这里，大家也能猜到发生什么了。各种各样的肝病协会，又开始忙着修订指标了！
自AASLD（Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-39）开始，陆陆续续有各种CHB防治指南对于肝脏活检有了重视，这里面包括意大利（Treatment of chronic hepatitis B: Recommendations from an Italian workshop. Dig Liver Dis 2008;40:603-17）和罗马利亚（Ciurchea V. Official J Romania 2008;257:413-8）的相关指南。
就算没有把肝脏活检纳入CHB防治的检测指标，其它各种各样的CHB指南都开始下调ALT对于CHB的重要性。所以ALT重要性的相对弱化是一个趋势。当然或许有一天，又有新的证据表明ALT很重要，说不定又会复苏！
最后谈谈两对半定量。
这个其实比较坎坷！
同样还是那句话“科学技术是第一生产力”，改变HBsAg和HBeAg定量地位的依然是来源于科研，立功的又是肝病学的泰山北斗期刊《HEPATOLOGY》。
2009年，该刊连续登出两篇Paper：《Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAgnegative patients》和《Hepatitis B virus surface antigen levels—a guide to sustained response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B》首先为HBsAg定量正名。
首个对于HBsAg定量态度的变化来自于EASL（过去都是亚太和美国领先全球做出改变，这次轮到欧洲了）。EASL在当年也就是2009（EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-42）就注意到了这项成果。为什么这次欧洲反映迅速，我个人推测应该是恰巧欧洲当年正在编写指南，而亚太的APASL前不久刚刚编写过指南，来不及做出改变。还有一个重要原因，就是这两篇Paper都是欧洲人的研究成果，EASL当然不可能熟视无睹。
至于美国的AASLD情况比较复杂，我后面会说明。
由于时间仓促，对这项成果未能足够认识，EASL的编委们只写一句“Further studies are needed to determine the role of HBsAg quantitation to predict sustained virological response and HBsAg loss.”留下了无数悬念。
号外：中国人立功了！！！
中国大陆在2010年出版了最新一期的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》（《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期），据我所知，这可能是全球首个正式将HBsAg定量写进指南的国家。
俗话说，赶得早，不如赶得巧。
在充分“引进、消化、吸收”各种科研成果的基础上，2010版指南写出“有研究结果表明，在PegIFNα-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。”这就等于为乙肝定量用于临床防治CHB，打开绿灯了。
为什么中国人这次反映这么快，因为第二篇Paper有两位中国专家参与，他们分别是南方医院感染科—骆抗先，以及西南医院感染科—王宇明。所以中国的2010版会做对乙肝两对半定量大开绿灯！！！！！
这可是中国破天荒头一遭，但是故事远没有结束。各种各样的组织依然在继续修订新的CHB防治指南。
还是《HEPATOLOGY》，它在2009年的社论《Hepatitis B surface antigen quantification as a current-day paradox: Obtaining the gold in the face of diminishing returns》公开呼吁，“大家伙，赶紧着，抓紧时间修改指南吧，要把乙肝两对半定量，起码是HBsAg定量写进去了”！
我在这里引用这篇社论的最后一段话，“However, a combination of newer methods for HBsAg quantification and innovative treatment strategies are not only likely to bring us closer to response-directed therapy, but also to achieving the more complete or “gold” response inherent to HBsAg clearance in a greater proportion of cases.”
记得我前面提到AASLD，也提到美国对于乙肝两对半定量的态度比较暧昧。什么原因？？？？
我喝口水先，写不动了！
重点介绍美国，因为美国是资金最丰富、科研实力最强的国家。
美国为什么会对乙肝两对半定量尤其是HBsAg定量比较暧昧，那是由于保守的FDA。
大家都知道FDA监管之严格，独步全球。虽然在中国SFDA已经批准了HBsAg定量的商业化试剂，但是美国FDA至今没有批准一项商业化HBsAg定量试剂盒（包括中国检验人员视为“金标准”的雅培AxSYM和ARCHITECT）！！
但是美国却又是在这方面走的最为雄心勃勃的国家！！！
美国NIH下属的National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，简称NIDDK，好像应该翻译为美国国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（好长的名字）。它在2008财年（不好意思，干Marketing工作久了，习惯用Fiscal Year这个词了）提出了一个名为“Hepatitis B Clinical Research Network”计划，但是这个计划又下属于“Action Plan for Liver Disease Research”。
Action Plan for Liver Disease Research，这个来头很大啊，就是肝脏疾病研究行动计划。
我们今天不谈Action Plan for Liver Disease Research，我们今天谈谈“Hepatitis B Clinical Research Network”。
前面说过，它启动于2008年，当年拨款是三百万美元，并在随后的6年，每年拨款七百万美元。也就是这么一个长达7年的计划，将共耗资4500万美元，专门研究HBV。
当然美国人，不仅仅着眼于HBV，它几乎把所有病毒性肝炎纳入Action Plan for Liver Disease Research计划。
这里贴张图，它是美国Action Plan for Liver Disease Research计划中，关于病毒性肝炎的部分。
这张图，可能搞学术的人，看不太懂。这其实运用了商业管理的“Project Management”理念。
分析在该庞大计划中，一些风险因素。所以说，科研离不开管理。
“Hepatitis B Clinical Research Network”启动于08年，计划历时7年，话句话说，我们到2015年才能有机会看到美国的全部研究成果。
可以这么说，几乎全球与CHB相关的各种机构，都紧盯着该计划。
因为它的成果的公布，将可能颠覆我们过去对于CHB防治的认识！！！！！！
没有什么是一成不变的，人类总是在探索中，不断追求真知！！！！！
※结※束※致※言
咱也俗套一把，感谢CCTV，感谢湖南卫视，感谢丁香园，给我了这样的机会！！！
还能闲一个月，不知道过了8月还有没有机会再上丁香！！！
今天我在这里，借助丁香论坛宝地，谈谈各种慢性肝炎乙防治准则的发展变迁。
首先我在这里强调一点，请注意标题中的英文单词“Management”一词，这里我仅用中文“防治”一词进行意译，真实意思不一定准确。但是全球绝大多数与CHB（慢性乙肝）相关的准则都用“management”一词（糖尿病等疾病亦如此）。为什么要用“Management”一词，而非临床更应该使用的“Treatment”，是因为以我们目前人类现有的科技手段，根本无法做到治愈乙肝，因此使用Management而非Treatment，更符合实际情况。
关于这点，请参阅EASL（Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242）的准则：The goal of therapy for hepatitis B is to improve quality of life and survival by preventing progression of the disease to cirrhosis, decompensated cirrhosis, end-stage liver disease, HCC and death.
好了，明白这点就可以得出，我们现阶段的目标不在于治愈乙肝，而在于提高乙肝患者的生活质量，阻止其病情向更糟糕的情况发展。
提到防治乙肝，不能不提到相关的药物，自1991年干扰素（IFN）应用于临床以来，相继有LVD（1998）、ADV（2002）、pegIFN-α和ETV（2005）、LdT（2006）被使用，最新的药物是2008年的TDF。这些药物的使用，极大的改变了CHB相关Management的修订。
不但如此，对于检验医学来说，科技的进步更意味着与CHB相关检测指标的更新。
首先谈血清HBV DNA。
第一次把血清HBV DNA纳入准则的是2000年的亚太准则（Asian-Pacific Consensus Working Parties on Hepatitis B. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: An update J Gastroenterol Hepatol 2003;18:239-45）
由于2004年Taqman技术的出现，HBV DNA定量成为可能，因此该准则在2005年进行修订，把HBV DNA定量纳入CHB检测指标。
但是HBV DNA定量作为一个CHB长期指标被纳入一系列相关准则，只是近期发生的事情。
那是为什么啦？
因为直到2005-2006年才有一系列研究证实：血清HBV DNA升高与肝硬化和原发性肝癌高度相关，而肝硬化和肝癌，正是临床上阻止CHB长期演变的目标。
正是由于这些研究的推动，各种CHB相关防治准则在对于血清HBV DNA定量的态度发生了极大转变，都开始纷纷强调抑制血清HBV DNA和监测其水平（Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus (HBV) infection: The German guidelines for the management of HBV infection. Z Gastroenterol 2007;45:1281-328.）。
而且由于PCR技术水平的提高，HBV DNA的关键监测点基本上已经由过去的20,000 IU/ml逐渐过渡到2,000 IU/ml。
再谈ALT。
这个绝大多数人，可能认为ALT是一个相对“古老”的指标，仿佛没什么可说的。但实际情况不是如此。
在PCR技术之前，对于CHB的防治来说，ALT的地位无“人”可以撼动。但“科学技术是第一生产力”是颠扑不破的真理！血清HBV DNA的出现震慑到了ALT的统治地位。
但对于ALT的重新认识，不是来源于HBV DNA，而是来源于ALT本身！
2004年的研究证实（Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: Prospective cohort study. Br Med J 2004;328:983.）：即使ALT处于正常水平的CHB患者，肝脏活检也会出现肝细胞坏死和肝纤维化，并且ALT浓度与死亡率没有相关性。
好了，说到这里，大家也能猜到发生什么了。各种各样的肝病协会，又开始忙着修订指标了！
自AASLD（Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-39）开始，陆陆续续有各种CHB防治指南对于肝脏活检有了重视，这里面包括意大利（Treatment of chronic hepatitis B: Recommendations from an Italian workshop. Dig Liver Dis 2008;40:603-17）和罗马利亚（Ciurchea V. Official J Romania 2008;257:413-8）的相关指南。
就算没有把肝脏活检纳入CHB防治的检测指标，其它各种各样的CHB指南都开始下调ALT对于CHB的重要性。所以ALT重要性的相对弱化是一个趋势。当然或许有一天，又有新的证据表明ALT很重要，说不定又会复苏！
最后谈谈两对半定量。
这个其实比较坎坷！
同样还是那句话“科学技术是第一生产力”，改变HBsAg和HBeAg定量地位的依然是来源于科研，立功的又是肝病学的泰山北斗期刊《HEPATOLOGY》。
2009年，该刊连续登出两篇Paper：《Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAgnegative patients》和《Hepatitis B virus surface antigen levels—a guide to sustained response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B》首先为HBsAg定量正名。
首个对于HBsAg定量态度的变化来自于EASL（过去都是亚太和美国领先全球做出改变，这次轮到欧洲了）。EASL在当年也就是2009（EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-42）就注意到了这项成果。为什么这次欧洲反映迅速，我个人推测应该是恰巧欧洲当年正在编写指南，而亚太的APASL前不久刚刚编写过指南，来不及做出改变。还有一个重要原因，就是这两篇Paper都是欧洲人的研究成果，EASL当然不可能熟视无睹。
至于美国的AASLD情况比较复杂，我后面会说明。
由于时间仓促，对这项成果未能足够认识，EASL的编委们只写一句“Further studies are needed to determine the role of HBsAg quantitation to predict sustained virological response and HBsAg loss.”留下了无数悬念。
号外：中国人立功了！！！
中国大陆在2010年出版了最新一期的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》（《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期），据我所知，这可能是全球首个正式将HBsAg定量写进指南的国家。
俗话说，赶得早，不如赶得巧。
在充分“引进、消化、吸收”各种科研成果的基础上，2010版指南写出“有研究结果表明，在PegIFNα-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。”这就等于为乙肝定量用于临床防治CHB，打开绿灯了。
为什么中国人这次反映这么快，因为第二篇Paper有两位中国专家参与，他们分别是南方医院感染科—骆抗先，以及西南医院感染科—王宇明。所以中国的2010版会做对乙肝两对半定量大开绿灯！！！！！
这可是中国破天荒头一遭，但是故事远没有结束。各种各样的组织依然在继续修订新的CHB防治指南。
还是《HEPATOLOGY》，它在2009年的社论《Hepatitis B surface antigen quantification as a current-day paradox: Obtaining the gold in the face of diminishing returns》公开呼吁，“大家伙，赶紧着，抓紧时间修改指南吧，要把乙肝两对半定量，起码是HBsAg定量写进去了”！
我在这里引用这篇社论的最后一段话，“However, a combination of newer methods for HBsAg quantification and innovative treatment strategies are not only likely to bring us closer to response-directed therapy, but also to achieving the more complete or “gold” response inherent to HBsAg clearance in a greater proportion of cases.”
记得我前面提到AASLD，也提到美国对于乙肝两对半定量的态度比较暧昧。什么原因？？？？
我喝口水先，写不动了！
重点介绍美国，因为美国是资金最丰富、科研实力最强的国家。
美国为什么会对乙肝两对半定量尤其是HBsAg定量比较暧昧，那是由于保守的FDA。
大家都知道FDA监管之严格，独步全球。虽然在中国SFDA已经批准了HBsAg定量的商业化试剂，但是美国FDA至今没有批准一项商业化HBsAg定量试剂盒（包括中国检验人员视为“金标准”的雅培AxSYM和ARCHITECT）！！
但是美国却又是在这方面走的最为雄心勃勃的国家！！！
美国NIH下属的National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，简称NIDDK，好像应该翻译为美国国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（好长的名字）。它在2008财年（不好意思，干Marketing工作久了，习惯用Fiscal Year这个词了）提出了一个名为“Hepatitis B Clinical Research Network”计划，但是这个计划又下属于“Action Plan for Liver Disease Research”。
Action Plan for Liver Disease Research，这个来头很大啊，就是肝脏疾病研究行动计划。
我们今天不谈Action Plan for Liver Disease Research，我们今天谈谈“Hepatitis B Clinical Research Network”。
前面说过，它启动于2008年，当年拨款是三百万美元，并在随后的6年，每年拨款七百万美元。也就是这么一个长达7年的计划，将共耗资4500万美元，专门研究HBV。
当然美国人，不仅仅着眼于HBV，它几乎把所有病毒性肝炎纳入Action Plan for Liver Disease Research计划。
这里贴张图，它是美国Action Plan for Liver Disease Research计划中，关于病毒性肝炎的部分。
这张图，可能搞学术的人，看不太懂。这其实运用了商业管理的“Project Management”理念。
分析在该庞大计划中，一些风险因素。所以说，科研离不开管理。
“Hepatitis B Clinical Research Network”启动于08年，计划历时7年，话句话说，我们到2015年才能有机会看到美国的全部研究成果。
可以这么说，几乎全球与CHB相关的各种机构，都紧盯着该计划。
因为它的成果的公布，将可能颠覆我们过去对于CHB防治的认识！！！！！！
没有什么是一成不变的，人类总是在探索中，不断追求真知！！！！！
咱也俗套一把，感谢CCTV，感谢湖南卫视，感谢丁香园，给我了这样的机会！！！
还能闲一个月，不知道过了8月还有没有机会再上丁香！！！
