【讨论】NEJM作者称，阿瓦斯汀听证会关乎抗癌药审评标准及FDA声誉
发布于 2011-06-30 · 浏览 2670 · IP 上海上海
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在FDA就阿瓦斯汀(Avastin)是否可以用于治疗乳腺癌召开听证会的前一天，《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine，NEJM)就此事发表了两篇文章，这两篇文章均指责了FDA过去以及将来可能会对阿瓦斯汀采取的行动。阿瓦斯汀是基因泰克(Genentech)公司开发的一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。
这两篇文章均对继续允许阿瓦斯汀治疗转移性乳腺癌(MBC)持不乐观态度。其中一名作者质疑FDA基于无进展生存期(PFS)数据授予阿瓦斯汀快速审批资格的决定，指出这扰乱了未来审评的证据标准。第二篇文章的作者警告道，如果FDA迫于政治和公众压力而做出让步，允许阿瓦斯汀的产品标识中继续列出MBC这一适应证直至新的验证性试验得出结论，那么FDA将为这次破例付出代价。
其中一篇文章的作者曾是FDA阿瓦斯汀顾问委员会的成员之一。另一篇文章则由来自哈佛大学的对药品监管政策和结果研究特别感兴趣的一组研究者所著。
这两篇文章均于6月27日在线发表于NEJM上，反映了这次阿瓦斯汀听证会对于FDA乃至整个生物制药行业的重要意义。
这次听证会计划于6月28日召开，将就药品评价与研究中心(CDER)提出的撤销阿瓦斯汀治疗MBC快速审批资格的建议展开讨论。生物制品评价与研究中心的主任Karen Midthun将主持这次为期2天的听证会。FDA计划从其肿瘤药品顾问委员会(ODAC)中抽调不足一半的委员担任这次听证会的评审专家('Less Than Half Of ODAC Members Will Participate In Avastin Hearing,' 'The Pink Sheet' DAILY, June 23, 2011)。
这次听证会首先设置了2个小时的公众陈述时间，预计将吸引大批支持阿瓦斯汀继续用于MBC治疗的患者前往。阿比盖尔联盟(Abigail Alliance)的附属患者组织“自由获取药品”(Freedom of Access to Medicines)已经宣布计划在其代表陈述证词之前在会场外举行抗议活动。
ODAC资深委员质疑PFS标准
美国波士顿大学的统计学家Ralph D'Agostino在NEJM文章中批评了FDA最初基于PFS批准了阿瓦斯汀的MBC适应证。D'Agostino曾是ODAC于2010年7月和2007年12月召开的两次阿瓦斯汀治疗MBC审评会议的临时投票委员。在这两次会议上D'Agostino都投了反对票，并且每次都与大部分专家组成员的意见一致。
在这篇题为《更改乳腺癌治疗药物审评终点——论阿瓦斯汀事件》的文章中，D'Agostino重申了他在前两次ODAC审评会议上提出的许多担忧，质疑FDA为何要基于PFS而非总生存期来进行审评。FDA于2008年2月授予了阿瓦斯汀治疗MBC的快速审批资格，这暗示了FDA认可将PFS作为总生存期的替代终点。
支持阿瓦斯汀快速审批资格的E2100试验显示，贝伐珠单抗与紫杉醇联合治疗较之紫杉醇单药治疗可将MBC患者的中位PFS延长5.5个月。两项验证性试验AVADO和 RIBBON1则对贝伐珠单抗与不同的化疗药物联合治疗进行了评估。这些试验所提示的阿瓦斯汀在中位PFS方面的优势相当小，不过差异仍有统计学意义，从不足1个月到2.9个月，但总生存期上并无差异。D'Agostino在谈到这些验证性试验时说：“数据表明无进展生存期并不能作为总生存期的替代指标。”
D'Agostino指出，批准阿瓦斯汀治疗MBC的做法降低了后续癌症治疗药物的证据标准，以致于无法真实地评价抗癌药物是否能延长总生存期。
D'Agostino说：“无论FDA的最终决定是什么，许多研究者和临床医生都将此视为支持癌症研究采用无进展生存期作为主要终点的信号，而事实上总生存期才是真正的标准。”“关于无进展生存期是否可以作为有意义的临床终点的争论将会也应该会继续，但是如果这种用法成为了快速审批甚至最终审批的标准，那么将很难甚至不可能获得有关总生存期的可靠数据。遗憾的是，在FDA的审评程序中，药物生存期收益的地位至今仍不明确。”
警示FDA可能因此名誉受损
另一篇文章则重点关注一旦FDA局长Margaret Hamburg驳回CDER的决定，不打算撤销阿瓦斯汀的这一适应证，那么FDA将会面临名誉受损以及对于其快速审批程序一致性的质疑。
哈佛大学的Daniel Carpenter、Aaron Kesselheim和 Steven Joffe撰写了这篇题为《贝伐珠单抗决议中的规范与先例》的评论文章。
Carpenter是一名政治学教授，参与了哈佛大学关于美国制药业监管的研究项目"a.k.a. The FDA Project"。2010年，Carpenter出版了一本名为《名誉与权力：FDA机构形象与制药业监管》的专著。Kesselheim是哈佛大学卫生政策与管理系的一名研究员。Joffe则是一名儿科肿瘤学家，参与了哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所结果与政策研究中心的工作。
这3名作者将快速审批视为“整个审评程序的中点，可能通往全面批准，也可能通往撤市。”
如果FDA由于验证性试验的数据不足或不理想而没能撤销阿瓦斯汀的快速审批资格，那么FDA将很难确保企业拿出当初为了获得快速审批资格而承诺提供的新数据。他们说：“虽然作出撤销决定可能会引发一些争议，但快速审批程序的一致性以及FDA作为一个公共卫生机构的声誉和权威性要求其必需做出并遵守这一艰难的决定。”
基因泰克公司在对相关证据的书面总结(将在这次听证会上公布)中争辩道，CDER的撤销决定是基于一项新的标准，要求在总生存期或PFS上具有优势，但没有具体界定需要多大的优势，这可能会阻碍MBC新药的研发进程('Accelerated Approval Program's Future Is On The Line At Avastin Hearing,' 'The Pink Sheet,' May 23, 2011)。
但Carpenter及其同事认为这种说法站不住脚。
他们说：“FDA经常会撤销产品标识中的某些适应证，对于一些新药申请也经常不予受理。但并没有一致的证据表明这种做法阻碍了具有临床价值的治疗药物的研发进程。事实上，这种关系恰恰相反：如果贝伐珠单抗对于转移性乳腺癌患者意义不大，那么撤销这一适应证可能会产生临床和市场上的利基点，鼓励其他企业针对这一患者人群研发出更好的产品或评估现有产品。”
作者认为，FDA的信誉以及快速审批程序的可信度与此事息息相关。
他们写道：“在关于贝伐珠单抗试验结果的反复争论的背后还存在一个更大的问题：如果FDA驳回了CDER撤销贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的决定，那么将开创一个先例——不是因为科学证据标准被改变了，而是FDA面对公众和政治方面的压力而屈服了。”
“如果FDA表示，鉴于现有证据不符合常规审评程序的标准，因此不能或不愿意撤销阿瓦斯汀的快速审批资格……那么这一先例将有可能危及到快速审批机制的基础，甚至会影响到FDA从公众利益出发监管医疗产品的信誉。”
CDER也发出了类似的警告：如果验证性试验没能证实阿瓦斯汀的临床优势，那么就必须撤销其快速审批资格，否则快速审批程序的标准将会降低('CDER Says Keeping Avastin Breast Cancer Claim Would Undermine Accelerated Approval Process,' 'The Pink Sheet' DAILY, May 16, 2011)。
-Sue Sutter (s.sutter@elsevier.com)
以上报道翻译自 ”The Pink Sheet”，全球领先的医药新闻刊物——70多年来专注于为全球生物制药企业管理者提供专业的法规及商业信息服务。
这两篇文章均对继续允许阿瓦斯汀治疗转移性乳腺癌(MBC)持不乐观态度。其中一名作者质疑FDA基于无进展生存期(PFS)数据授予阿瓦斯汀快速审批资格的决定，指出这扰乱了未来审评的证据标准。第二篇文章的作者警告道，如果FDA迫于政治和公众压力而做出让步，允许阿瓦斯汀的产品标识中继续列出MBC这一适应证直至新的验证性试验得出结论，那么FDA将为这次破例付出代价。
其中一篇文章的作者曾是FDA阿瓦斯汀顾问委员会的成员之一。另一篇文章则由来自哈佛大学的对药品监管政策和结果研究特别感兴趣的一组研究者所著。
这两篇文章均于6月27日在线发表于NEJM上，反映了这次阿瓦斯汀听证会对于FDA乃至整个生物制药行业的重要意义。
这次听证会计划于6月28日召开，将就药品评价与研究中心(CDER)提出的撤销阿瓦斯汀治疗MBC快速审批资格的建议展开讨论。生物制品评价与研究中心的主任Karen Midthun将主持这次为期2天的听证会。FDA计划从其肿瘤药品顾问委员会(ODAC)中抽调不足一半的委员担任这次听证会的评审专家('Less Than Half Of ODAC Members Will Participate In Avastin Hearing,' 'The Pink Sheet' DAILY, June 23, 2011)。
这次听证会首先设置了2个小时的公众陈述时间，预计将吸引大批支持阿瓦斯汀继续用于MBC治疗的患者前往。阿比盖尔联盟(Abigail Alliance)的附属患者组织“自由获取药品”(Freedom of Access to Medicines)已经宣布计划在其代表陈述证词之前在会场外举行抗议活动。
ODAC资深委员质疑PFS标准
美国波士顿大学的统计学家Ralph D'Agostino在NEJM文章中批评了FDA最初基于PFS批准了阿瓦斯汀的MBC适应证。D'Agostino曾是ODAC于2010年7月和2007年12月召开的两次阿瓦斯汀治疗MBC审评会议的临时投票委员。在这两次会议上D'Agostino都投了反对票，并且每次都与大部分专家组成员的意见一致。
在这篇题为《更改乳腺癌治疗药物审评终点——论阿瓦斯汀事件》的文章中，D'Agostino重申了他在前两次ODAC审评会议上提出的许多担忧，质疑FDA为何要基于PFS而非总生存期来进行审评。FDA于2008年2月授予了阿瓦斯汀治疗MBC的快速审批资格，这暗示了FDA认可将PFS作为总生存期的替代终点。
支持阿瓦斯汀快速审批资格的E2100试验显示，贝伐珠单抗与紫杉醇联合治疗较之紫杉醇单药治疗可将MBC患者的中位PFS延长5.5个月。两项验证性试验AVADO和 RIBBON1则对贝伐珠单抗与不同的化疗药物联合治疗进行了评估。这些试验所提示的阿瓦斯汀在中位PFS方面的优势相当小，不过差异仍有统计学意义，从不足1个月到2.9个月，但总生存期上并无差异。D'Agostino在谈到这些验证性试验时说：“数据表明无进展生存期并不能作为总生存期的替代指标。”
D'Agostino指出，批准阿瓦斯汀治疗MBC的做法降低了后续癌症治疗药物的证据标准，以致于无法真实地评价抗癌药物是否能延长总生存期。
D'Agostino说：“无论FDA的最终决定是什么，许多研究者和临床医生都将此视为支持癌症研究采用无进展生存期作为主要终点的信号，而事实上总生存期才是真正的标准。”“关于无进展生存期是否可以作为有意义的临床终点的争论将会也应该会继续，但是如果这种用法成为了快速审批甚至最终审批的标准，那么将很难甚至不可能获得有关总生存期的可靠数据。遗憾的是，在FDA的审评程序中，药物生存期收益的地位至今仍不明确。”
警示FDA可能因此名誉受损
另一篇文章则重点关注一旦FDA局长Margaret Hamburg驳回CDER的决定，不打算撤销阿瓦斯汀的这一适应证，那么FDA将会面临名誉受损以及对于其快速审批程序一致性的质疑。
哈佛大学的Daniel Carpenter、Aaron Kesselheim和 Steven Joffe撰写了这篇题为《贝伐珠单抗决议中的规范与先例》的评论文章。
Carpenter是一名政治学教授，参与了哈佛大学关于美国制药业监管的研究项目"a.k.a. The FDA Project"。2010年，Carpenter出版了一本名为《名誉与权力：FDA机构形象与制药业监管》的专著。Kesselheim是哈佛大学卫生政策与管理系的一名研究员。Joffe则是一名儿科肿瘤学家，参与了哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所结果与政策研究中心的工作。
这3名作者将快速审批视为“整个审评程序的中点，可能通往全面批准，也可能通往撤市。”
如果FDA由于验证性试验的数据不足或不理想而没能撤销阿瓦斯汀的快速审批资格，那么FDA将很难确保企业拿出当初为了获得快速审批资格而承诺提供的新数据。他们说：“虽然作出撤销决定可能会引发一些争议，但快速审批程序的一致性以及FDA作为一个公共卫生机构的声誉和权威性要求其必需做出并遵守这一艰难的决定。”
基因泰克公司在对相关证据的书面总结(将在这次听证会上公布)中争辩道，CDER的撤销决定是基于一项新的标准，要求在总生存期或PFS上具有优势，但没有具体界定需要多大的优势，这可能会阻碍MBC新药的研发进程('Accelerated Approval Program's Future Is On The Line At Avastin Hearing,' 'The Pink Sheet,' May 23, 2011)。
但Carpenter及其同事认为这种说法站不住脚。
他们说：“FDA经常会撤销产品标识中的某些适应证，对于一些新药申请也经常不予受理。但并没有一致的证据表明这种做法阻碍了具有临床价值的治疗药物的研发进程。事实上，这种关系恰恰相反：如果贝伐珠单抗对于转移性乳腺癌患者意义不大，那么撤销这一适应证可能会产生临床和市场上的利基点，鼓励其他企业针对这一患者人群研发出更好的产品或评估现有产品。”
作者认为，FDA的信誉以及快速审批程序的可信度与此事息息相关。
他们写道：“在关于贝伐珠单抗试验结果的反复争论的背后还存在一个更大的问题：如果FDA驳回了CDER撤销贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的决定，那么将开创一个先例——不是因为科学证据标准被改变了，而是FDA面对公众和政治方面的压力而屈服了。”
“如果FDA表示，鉴于现有证据不符合常规审评程序的标准，因此不能或不愿意撤销阿瓦斯汀的快速审批资格……那么这一先例将有可能危及到快速审批机制的基础，甚至会影响到FDA从公众利益出发监管医疗产品的信誉。”
CDER也发出了类似的警告：如果验证性试验没能证实阿瓦斯汀的临床优势，那么就必须撤销其快速审批资格，否则快速审批程序的标准将会降低('CDER Says Keeping Avastin Breast Cancer Claim Would Undermine Accelerated Approval Process,' 'The Pink Sheet' DAILY, May 16, 2011)。
-Sue Sutter (s.sutter@elsevier.com)
以上报道翻译自 ”The Pink Sheet”，全球领先的医药新闻刊物——70多年来专注于为全球生物制药企业管理者提供专业的法规及商业信息服务。
最后编辑于 2011-06-30 · 浏览 2670
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