头颈部肿瘤研究的诊治新进展

头颈部肿瘤研究的诊治新进展


近40余年来，中国头颈肿瘤外科已在临床上逐步广泛展开。中国头颈肿瘤外科专业委员会建于1985年，该学会的组织模式不同于世界各国。它是由从事头颈肿瘤防治工作的各学科，包括耳鼻喉科、口腔颔面外科以及头颈肿瘤临床和基础研究的加速进展，取得了比较多的重大成就。

一、基础研究
癌基因的研究已经广泛展开，已证实C—Ha—ras癌基因第十三全的密码系的点突变是口腔癌和喉癌癌基因被激活机制之一。在重度吸烟的喉癌患者中，P53及Rb基因的突变率分别高达 84.21%及57.9%，表明这两种抑癌基因常也和喉癌发生有关，在鼻咽癌细胞中也发现ras癌基因表达。有关机理仍在继续深入研究。
在实验肿瘤研究方面，继1981年建立舌鳞癌细胞系Tca81113,相继建立了颊粘膜鳞癌BcaCD855，腭腺样囊性癌Acc2，腮腺腺样囊性癌Acc3，舌下腺腺样囊性癌Sacc83以及腭粘液表皮样癌MEC1等共六株，供口腔癌实验研究。
细胞角蛋白（cytokeratin,CK）的表达可监测癌突变过程中的细胞分化程度，癌变2及其预后。CK13通常随分化及癌变程度由阳性向阴性转化；CK则正好相反，有阴性向阳性转化。角质细胞生长因子(KGF)，成纤维细胞生长因子（FGF）及端粒酶hTR基因的变化也与CK10 相似。除单因素分析外，应用检测DNA含量，倍体，S期细胞比例(SPF)，银染核（AgNOR）形成区，增殖细胞核抗原(PCNA)以及细胞凋亡指数(APO)来综合监测评价口腔粘膜癌前病损癌变倾向，可能更具实用性和可靠性。人乳头瘤病毒（HPV）已在口腔鳞癌检测中呈现阳性结果；EB病毒与HPV16同时存在的几率近５０％，其间可能具有协同作用。
表皮生长因子受体(EGFR)，淋巴细胞粘附因子CD44，尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)的检测，可作为口腔鳞癌分化程度，颈淋巴结有无转移，治疗前后的动态变化，以及对预后的估计均有一定的价值。

二，临床方面 -- 临床流行病学
头颈部癌瘤包括三个部分：耳鼻喉部肿瘤，口腔颌面部肿瘤与颈部肿瘤。耳鼻喉部以鼻咽癌最多见，颈部以甲状腺肿瘤多发病，口腔颌面部肿瘤则以口腔粘膜上皮及涎腺上皮肿瘤来源为多见。
头颈部癌瘤占全身癌瘤中16.4-39.5%， 头颈部癌瘤中口腔颌面部肿瘤占1/3左右。
发病年龄高峰以40-60岁之间，74%病例在60岁以内，与西方国家相比约年轻10岁。
近年来，已经发现我国鼻咽癌具有突出的地区性和人群易感性，广东省以四会市发病率最高，据1987-1990年资料，男性为 33.21/10万，女性为7.42/10万，居中国首位，口腔癌中，好发部位顺序有所变化，60年代好发部位前三位依次为牙龈，舌，颊黏膜。舌癌的发病率，自80年代以来，已经跃居首位，其次为颊黏膜，牙龈，口咽，唇，口底。与美国Cunnin gham（1986）资料口腔癌发病部位舌，口底，下牙龈，颊，上龈，硬腭有所不同。喉癌的发病率在大城市中以辽宁省较高，为2/10万，其中，声门上癌最多，约占80%，次为声门癌，约占19%，声门下癌最少，约1%。
舌癌女性与男性之比已上升为1：1.17；特别是40岁以下的女性，其发病原因不十分清楚。40岁以下病员的淋巴结转移率（42.4%）高于40岁以上（24.4%）。40岁以下与40岁以上患者比较，其1年复发率及死亡率分别为45.5%：25.2%：38.2%：21.5%。

病理类型

口腔颔面部肿瘤病理类型非常复杂，尤其是涎腺上皮恶性肿瘤。口腔颔面恶性肿瘤中，上皮原性约占70%，其余为间叶组织来源。
牙源性肿瘤中，成釉细胞肿瘤最常见占63%，涎腺肿瘤中，良性以多形性腺瘤最多占54%，恶性以粘液表皮样癌占首位。上皮性恶性肿瘤中以鳞形细胞癌最为常见占68%。基底细胞癌是颔面部皮肤常见病理类型。间叶组织来源肿瘤细胞中40%以上为管型瘤（血管瘤或血管淋巴管瘤）。软组织肿瘤中以纤维瘤最多见，恶性肿瘤以纤维瘤占首位。骨肿瘤中良性以骨化纤维瘤常见，恶性以骨肉瘤比较软骨肉瘤更多见。
近年来，头颈部恶性淋巴瘤的患者有增加趋势，恶性淋巴瘤在颔面颈部的构成比，已从1992年10.6%上升到23.6%。
神经源性肿瘤中，神经纤维瘤比神经鞘膜瘤更多见。
恶性黑色素瘤在中国不多见，发生在粘膜者占80%以上。这比西方国家，多见于皮肤有所不同。
口腔颔面部转移癌，一甲状腺（乳头状腺癌多转移到颈部淋巴结）；滤泡状腺癌多转移到颔骨内，绒毛膜上皮癌多见于颔骨。
临床及诊断
对肿瘤的诊治，强调三早：早期发现，早期诊断及早期治疗。多数头颈部肿瘤位置表浅，诊断并不困难，恶性肿瘤还通常具有生长迅速，早期出现疼痛、神经麻木等神经症状。局部则表现为界限不清的肿块，经久不愈的溃疡，以及呈现组织浸润生长等特点。淋巴结肿大常常是头颈部癌瘤的转移征兆。但有时表现查不到原发灶的隐匿性癌（occult carcinoma）或所谓原发灶不明（unknown primary site）的转移癌。前者常见于甲状腺癌；后者为鼻咽癌一种前驱表现形式。远处转移以涎腺癌中腺样囊性癌、腺癌及为分化癌常见发现有肺部远处转移，恶性黑色瘤除肺转移外，还可见有肝和颅内转移，头颈部深部恶性肿瘤可发生误诊，如原发于上颔窦、翼腭凹、颞下凹以及颔骨中心性癌常被误诊为神经痛，有时误为牙周或牙槽脓肿被行切开引流术，对于低度恶性粘液表皮样癌，临床上有时似良性多形性腺瘤，相鉴别有时较困难。颈部恶性淋巴癌，特别是非何杰金氏淋巴瘤（NHL）的发生率有上升趋势。临床表现为多样化，呈不典型，常误为慢性炎症，血管神经性水肿、颔骨髓炎或走马牙疳。
根据病史及临床表现，对未经治疗初诊恶性肿瘤应进行TNM分类，分期。我国有三种TNM分类分期被应用，即国际抗癌联盟（UICC）分类，分期；美国抗癌协会（AJC）分类、分期和中国上海协作组分类分期。目前趋向UICC分类分期。
除病史临床表现外，影像学作为辅助检查的一部分已广泛使用，主要有：（1）常规拍片：包括平片、分层摄影片、全景片；（2）涎腺造影；主要用涎腺肿瘤，可判断肿块在腺内或腺外；（3）血管造影或瘤腔造影：主要用于诊断血管瘤，包括海绵型血管瘤、蔓状动脉瘤及颈动脉，可以判断肿瘤的位置的大小以及侧支血循状态，此点对术前准备非常重要。颈动脉造影可以协助诊断颈动脉体瘤。目前，多开展经股动及选择性或超选择性颈动脉造影。如果对需行选择性颈（总或内）动脉结扎患者，术前行颈内动脉造影，观察Willis是否畅通，对手术是否安全有指导意义。MRA在诊断血管瘤中的最新应用进展。血管数字减影（DSA），MRA特别使用于颈动脉瘤或颈动脉部体瘤诊断，（4）CT或MRI是目前较为常用的诊断手段。特别对深部肿瘤，复发肿瘤的了解有很大意义。CT或MRI对深部肿瘤特别是颞下凹、翼腭凹、上颔窦以及咽旁间隙等肿瘤范围具有十分重要参考价值。（5）B超是十分常规诊断手段之一。特别适合于是否有在肿块的大不、周界，肿块的不同回声图均可提示肿瘤性质、肿瘤与血管关系。B超对肿瘤定位较好，但对定性特别是鉴别良性与恶性不能令人满意。（6）同位素检查：应用最多是131I和99Tc，前者对甲状腺肿瘤，后者对恶性肿瘤及Warthin’s有参考价值。
活组织病理检查是肿瘤决定性诊断手段。可以明确肿瘤性质，制定正确治疗方案。对于表浅的肿瘤，可用钳取或切取活检。对于深部肿瘤宜用吸取活检。但不宜采用细针吸取方法，因取材局限性，易发生误诊。
冰冻切片活检方法，可以达到诊断与手术一期完成。据九院84—89年5年的资料，冰冻切片诊断符合率达96.7%，特别对涎腺肿瘤多主张冰冻切片诊断。
对于细针吸取活检，已普遍应用于临床，但对其评价尚不一致，对于可否引起种植仍有争议。诊断符合率可达96. 4%，但需要较熟练操作。目前多应用肿瘤定性，排除恶性淋巴瘤。

治疗

恶性肿瘤治疗原则，根据以下方面：
1、组织来源—即病理类型；2、细胞分化程度—恶性肿瘤恶性程度；3、生长部位；4、临床分期—TNM分类、分期。5、全身机体状态。
治疗方法：1、手术治疗；2、放射治疗；3、化学治疗；4、其它
手术治疗是主要的治疗恶性肿瘤的有效方法，包括原发灶+转移灶处理。

手术治疗遵守“无瘤”操作技术。
1、切除应有一定安全缘，1cm以上，器官完整性概念。
2、暴露性肿瘤应用纱布等隔离。
3、尽量少挤压肿瘤，用电刀。
4、切除器械，缝合器械分开两套。
5、创面生理盐水冲洗和化疗药物氮芥湿敷。
80年代起口腔颔面部恶性肿瘤外科治疗特点：量体裁衣；综合治疗及根治外科与动能外科并重。

根治外科包括：原发灶广泛切除和颈清扫术、联合根治及颅颔面根治术。
功能性外科：在不影响根治条件下，应尽可能保存组织和原有生理功能。
例：选择性颈清扫术多采用功能性颈清扫术或肩舌骨上淋巴清扫术。对无法保留组织，在广泛切除后组织缺损，应尽可能行立即整复，以求恢复功能与外形。

目前，判断口腔颔面部恶性肿瘤治疗水平，从以下方面：
1、生存率：是判断治疗水平重要标志之一。
据上二医九院817例口腔鳞癌5年生存率为58%，10年生存率为73%。我们治疗水平是与国外先进水平近似。舌癌治疗水平高于国外报导。
颅颔面联合切除术治疗颔面部晚期恶性肿瘤开展20年来，国内终于有了远期治疗效果。其3、5、10年生存率分别为48.8%，35.1%与20%，证实了该手术的临床价值。在手术路上近年来涌现出应用正颌外科技术，采用不同上、下颌骨切开术以治疗颅底肿瘤。颈总动脉重建的进展。
尽管对颈清扫术的选用尚存在着一定的分歧，但有逐渐统一的倾向，即：对N0患者可考虑仅行区域性颈清扫，包括肩胛舌骨上，或行I—IV区清扫；对N1—N3患者则仍应行根治性（含功能性）颈清扫术。参考原发灶的情况，对T1及T2患者可不必急于行选择性颈清扫术，而对T3,4病例则应行选择性淋巴清扫术。
2、综合序列治疗：是目前口腔颔面部肿瘤外科治疗水平的重要标志之二。
口腔鳞癌是头颈比常见的恶性肿瘤，其中又以舌癌及颊粘膜为最多见。早期的口腔癌治疗效较好，5年生产率可达90%以上；而晚期病例多提倡以手术为主的综合治疗，即在手术前后综合以化学治疗或放射治疗；近年来亦有中药治疗、免役治疗或其它疗法，诸如热放疗、热化疗以及免役疗等介入综合治疗中。目前口腔鳞的治疗多数学者均主张以三联疗法为主，即手术加化疗及放疗，其平均5年生存率在50%—60%。上颌窦癌采用术前放疗并根治手术，5年生存率明显提高，达50%以上。我国由于有中医药的经验和优势，如术后加用中药治疗有望增进口腔鳞癌的5年生存率。
肿瘤综合治疗的概念早在多年前以被提出来，然而如何综合，各家意见并不一致，各种疗法的安排顺序亦有所不同。譬如有人主张术前放疗，有人主张术前化疗，有人则有术中化疗的经验。序列治疗的概念系在近年唇腭裂等先天畸形的治疗中被提出来，其特点是安排有序的多种治疗方法的综合且较衡定。对晚期口腔鳞癌也应建立较衡定的治疗方案并命名为“综合序列”治疗。其具体方案建议为：术前诱导化疗+根治手术（包括立即修复术后缺损）+术后放疗+中药（或免役）治疗。综合序列治疗是提高晚期癌肿瘤患者生存率有效手段。

作为综合序列治疗一部分，口腔颔面恶性肿瘤的术前诱导化疗仍受到临床的重视。实验研究证明，化疗后肿瘤虽明显退缩，但瘤体区与退缩区组织的DNA倍体、增殖指数、G0/G1、G2/M等比值二者之间并无明显差异，提示化疗后的手术切除缘仍不可过于保守。用顺铂一白蛋白微球（CDDP—AMS）以及平阳霉素磁性微球（MPMS）行栓塞介入化疗显露出较好的应用前景。特别是CDDP—AMS治疗舌鳞癌取得了令人鼓舞的结果。此外，在治疗白血病的基础上，全反式维甲酸（ATRA）合并INF—r以及三氧化二砷（AS2O3）在实验中均显示了对鳞癌细胞系具有抑制和诱导细胞凋亡的作用。与口腔颔面部放疗有关的是：立即修复的患者能否安全地接受术后放疗临床观察指出：术后3周开始给予70Gy以内的放疗良对立即修复后的移植组织是安全的；放疗对内置钛板的患者同样是安全有效。此外，对放疗不敏感腺样囊性癌细胞系，丁胱磺酰亚胺（BSO）在实验研究中具有明显的增敏作用。
重要辅助治疗口腔癌，具有明显调节机体免役功能。中药可作为术后辅助治疗之一或对晚期病例行姑息治疗中亦起重要重要作用。应用中药“参阳”放延长口腔鳞癌自下而上期前瞻性研究。采用随即分组，双盲法对比。一组“参阳”方治疗组，另一组对照方“安慰剂”不含药物，与治疗方机同辅佐成分。术后3周开始服药，服满3个月以上，服药后3月、6月、1年、2年、3年、4年随访。结果表明：治疗组较对照组，能提高生存率，生存率比同期对照组织提高7%。因此，在常规三联疗法（手术、放疗、化疗）的基础上，加中药辅助治疗可望收到更好疗效。

3、功能性外科：目前对恶性肿瘤治疗除根治外科治疗外是否能尽可能保存和恢复功能，是评价治疗水平第三标志。

功能外科包括两个含义：其一，在不违反肿瘤处理原则下，尽可能保存功能。如对口腔癌凡能保留下颔骨者应尽量保存下颌骨，或保存下颌骨的连续性的下颌放块切除。其二，对口腔颌面部肿瘤切除后，遗留的较大的术后组织缺损，应尽可能主张即期整复术，即器官重建术。这些器官再造术或成形术，主要借助于显微外科技术飞跃发展，对功能性外科起巨大推动作用。口腔颌面部肿瘤切除后，采用显微外科技 术，修复组织缺损，随着技术水平的提到，吻合血管的游离移植的成功率已达到95%左右，为提高生存质量起到了重要作用。血管吻合腓骨游离移植被推荐为同期施行牙根种植术的良好供体；采用远心端血管为蒂，行吻合逆行供血也获得成功，使这一手术操作更趋于简单化。临床观察表明：舌一舌下神经吻合术可使舌根癌术后前端剩余功能活动得到明显改善。保留C2—**颈从神经至斜方肌的分支和应用肩胛提肌支与副神经远颅端吻合术，可较好地恢复肩胛部功能。其三，微创外科的兴起。内窥镜辅助手术的开展等。其四，种植外科、组织工程的前景。

举例 ：舌癌治疗的进展：下颌骨的处理，颈清扫技术等。
涎腺肿瘤的诊治进展。