【推荐】儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗评析

儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗评析
系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性多系统损害同时具有多种自身抗体的自身免疫性疾病，其病因不明，一般认为是由遗传、环境和性激素等多因素相互作用引发机体免疫系统紊乱所致。儿童系统性红斑狼疮是儿科常见的自身免疫性疾病，患儿体内产生多种自身抗体，导致多系统多器官损伤。
儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗评析之一
儿童系统性红斑狼疮的早期诊断
北京大学第一医院儿科 姚勇

摘　要：系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性多系统损害同时具有多种自身抗体的自身免疫性疾病，其病因不明，一般认为是由遗传、环境和性激素等多因素相互作用引发机体免疫系统紊乱所致。本症好发于青春期和育龄女性，准确发病率和患病率尚不清楚，估计<15岁儿童SLE发病率为0．04～0．06／1万，患病率为0．4～25．0／1万，以亚洲地区女童发病较高。随SLE治疗的进展，该病不良预后的发生已大大降低，但5年生存率只有85．3％ ，死亡的威胁依然很大。进一步降低病死率、改善预后、提高生活质量的关键在于提高本病的早期诊断能力和及早合理的治疗，因而如何提高SLE早期诊断能力，值得儿科医师重视。
关键词：系统性红斑狼疮 早期诊断 儿童
目前，儿童SLE诊断主要依据1982年美国风湿病协会修订的SLE诊断标准，凡符合ll项中4项以上者可临床确诊；其诊断的敏感性和特异性均在96％左右，但对于早期、轻症、不典型SLE病例或一些其他自身免疫性疾病患儿，该诊断标准易于漏诊或误诊。因SLE病因不明，临床表现复杂多样且缺乏一致性，病情轻重不一，因此临床易被误诊为原发性肾小球肾炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、过敏性紫癜、溶血性贫血、结核病、幼年类风湿病、传染性单核细胞增多症等，尤其是早期和不典型病例，有统计显示SLE早期就诊的发现率仅25.9％。
一、  SLE早期诊断的基础在于临床意识
导读：要想做到早期诊断，应在给予足够重视的基础上同时熟悉儿童SLE的临床表现。
简言之就是“想得到才能做得到”。SLE易于临床误诊的主要原因有：1．客观原因：本病虽有多系统损害，但各系统的临床表现出现常有先后。首发症状可能是隐匿发病，常缺乏特异性和具有反复和可缓解性，如发热、乏力、周身不适、身体质量下降、关节酸痛等早期症状；也可能是以任一系统或器官受损为首发表现，如“过敏性紫癜”、“肾炎或肾病”、“ITP”等．这些疾病表现有时能较多系统性损害提前数月甚至数年。2．主观原因：精细的专业分工使我们的诊断思路易于局限在本专业领域．而SLE在儿科相对较少，对其临床特点认识不足，造成我们常不易及时考虑到此症，尤其是对男童SLE，增加了延误诊断的可能。
二、熟悉儿童SLE临床表现特点是早期诊断的基础

儿童SLE同样有明显的性别倾向和年龄分布特点，儿童期男女比例约1：4，青春期后接近成人1：8．0～12．5；以青春期女性居多，<5岁者少见，新生儿偶见。我科92例SLE中≥10岁者占93．5％，男女比例为1：4.2。儿童期SLE临床上多系统损害特点突出(常常是两个或以上系统)，常较成人期发病严重，尤其是肾脏和中枢神经系统受累，愈早发病，预后愈差；其中以发热、皮疹、关节痛及肾脏、血液、消化等系统受累最为多见。儿童SLE临床常见的表现有发热(90％)、皮疹(80％)、肾脏(86％)、关节痛(40％-60％)、血液(58％)、呼吸(50％)、心血管(40％)、消化(33％)、神经精神症状(20％～ 30％)等，各种表现常具特点。

1．发热是儿童SLE最常见的临床表现，也是常见的首发症状之一，具有热型不定、反复发生、激素敏感、自发缓解特点。作为狼疮活动的表现应注意同感染性发热相鉴别。

2．皮肤、黏膜儿童SLE皮疹易见，可以是任何形式，以渗出性为主，呈现光敏性(16％)特点。儿童SLE时面颊蝶形红斑的发生率较成人为多(后者盘状红斑多见)，为30％ ～50％；有些表现为反复性荨麻疹、紫癜样或大疱样皮疹、慢性皮肤溃疡等，少数见网状青斑。部分患儿有雷诺现象或指端发红、肿痛等小血管炎表现。儿童SLE时反复口腔溃疡的发生较成人多，常因怀疑营养不良而被家长和医生忽视。约15％有脱发现象。临床病史询问和仔细体检十分重要。
3．关节 以痛为主，可有关节肿胀、关节腔积液，但无关节变形，有别于类风湿性关节炎；受累关节大小均可(腕、肘、膝、指等)，以手足小关节为多，常症状轻，出现较早，有一定游走性和自发缓解特点；无症状膝关节渗出易见。注意病史询问。
4．肾脏是SLE最常累及的脏器，临床>80％有肾实质受累证据，可表现为肾病综合征、肾炎、血尿和(或)蛋白尿及间质损害等，严重者有肾功能异常；几乎所有SLE病例有肾组织病理学改变，狼疮性肾炎(LN)的肾病理改变以Ⅳ 、V型为主(WHO病理分型)，无狼疮肾炎患者肾组织病理改变则以Ⅱ型为主。应特别指出：(1)狼疮性肾炎可是首发或唯一的临床表现，尤在男童；(2)肾组织免疫病理呈现“满堂亮”时，应高度警惕LN，部分“满堂亮”患儿属迟发型，可在数年乃至十几年后最终表现为SLE。

5．血液系统也是SLE常累及的系统之一。主要表现为贫血(50％～90％)，以非免疫性因素为多，免疫性溶血性贫血占10％～40％；白细胞减少的发生仅次于贫血，常< 4．5×109／L：血小板减少25％～50％ ，临床不1％～10％ ITP患儿最终发展为SLE。Perez等观察到约33％ ITP患儿检测出ANA(+)，且经过平均2．3年后其中31％发展为典型的SLE；尤其是ITP行脾切除术后患者。

6．呼吸系统 以胸膜炎伴胸腔积液为最多见，部分可见慢性阻塞性肺病、肺浸润、肺栓塞和急性肺出血等。

7．心血管系统以心包炎最常见，但少有心包压塞。约20％有心肌炎；心内膜炎时易累及瓣膜(二尖瓣最多)，程度常轻，临床可闻及相应杂音；心电图主要为T波改变。

8、肝脾、淋巴结SLE时肝大(75％)较脾大(25％)常见，且常有转氨酶升高，部分可有黄疸(注意与溶血性贫血、病毒性肝炎等鉴别)；可有无痛性浅表淋巴结大。
9．其他系统消化系统和神经系统症状相对较少。前者主要表现为慢性腹痛、恶心、吐泻等，部分有腹水或急腹症样表现(肠梗阻、肠穿孔、腹膜炎等)。后者发生占20％～30％，若临床细致观察、采用敏感检验手段，狼疮脑诊断可能超过45％。狼疮脑可在SLE任何时期，大多在发病最初2年内，4％～l0％有精神行为改变(与糖皮质激素应用无关)常为临床忽视，明显者可有头痛、癫痫、偏瘫、突发性视神经炎或感音性耳聋等，70％脑电图异常，头颅MRI较CT更为敏感。儿童狼疮脑发生舞蹈症较成人为多。

l0．男童SLE 男童发生SLE的机会相对成年男性为多，且男童SLE多系统损害倾向差，以发热、皮疹、肾脏、血液受累为多，关节、口腔溃疡少见；临床症状重，以肾脏受累最为突出(LN可以是首发或唯一表现)症状出现早、受累程度严重、病情进展快、预后较差。

11．新生儿狼疮(NLE) 极少见，多发生于Ro／SSA(+)、La／SSB(+)SLE母亲所生新生儿，大多无临床症状，部分生后数小时或数天出现环状红斑、鳞屑状红斑，白细胞／血小板降低，肝大等，先天性完全性心脏传导阻滞(CEI-IB)是最特征和最严重表现，少见但有致命性。一项欧美多中心前瞻性研究显示：抗Ro-SSA(+)和(或)抗La—SsA(+)母亲所产128名新生儿中，皮肤型NLE发生率为l6％，血液异常和转氨酶升高分别为27％和26％，仅有1．6％现CEHBL。因此，对于患SLE或其他自身免疫性疾病孕妇所产新生儿，或发生CCHB的新生儿应重点检查。
三、儿童SLE的免疫学特点
导读：熟悉儿童SLE的免疫学特点，才能更准确地做好SLE的实验室诊断。
儿童SLE具有自身免疫性疾病共同的免疫特征：血沉快、c反应蛋白升高、高丫球蛋白血症、C3降低、自身抗体阳性。SLE时可有多种自身抗体检出，如抗核抗体(ANA)、抗血小板抗体、抗红细胞膜抗体、抗微粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANcA)、抗磷脂抗体(APLA)等，其中以ANA谱最重要。高滴度ANA(+)、ds-DNA(+)、抗Sm(+)对于SLE最具诊断意义，儿童SLE较成人有更高ds-DNA、Sm 和RNP阳性率。

1．血沉常明显加快( > 40～60mm／l h)，有别于一般感染性疾病。

2．血c 常明显降低( < 0．65g／L)，且常同时伴**下降。仅约5％的SLE无低补体血症。
3．抗核抗体ANA通常阳性。免疫荧光以膜型最具有诊断价值；抗体滴度>1：160，但儿童SLE抗体水平常不及成人高。值得注意ANA(+)并非就意味着患SLE，在幼年类风湿病、皮肌炎、混合性结缔组织病、硬皮病、慢性活动性肝炎、药物性狼疮等疾病时也可见ANA(+)；另外约4％SLE其ANA阴性。

4．双链DNA(ds—DNA) 对SLE诊断的特异性高，且与狼疮活动性有关，其敏感性为40％～80％。

5．抗可提取核抗原(ENA) ENA包括Sm、RNP、Ro／SSA、La／SSB等，其中抗Sm是SLE标志性抗体，敏感度约30％。抗Ro／SSA、La／SSB常与皮肤损害有关，儿童SLE时阳性率较低。
6．抗核小体抗体(AnuA)和抗染色质抗体(anti-chromatin antibody，A) 均为近年在SLE诊断中提出，SLE时两者阳性率明显高于其他自身免疫性疾病，具有诊断价值，且与狼疮活动和狼疮性肾炎关系密切。SLE诊断时AnuA特异性为55.4％～97.7％，是继ds-DNA、Sm后又一SLE标志性抗体，且与狼疮活动相关；在ds-DNA和Sm 阴性时，AnuA阳性率为61、6％～68．0％，更显其在诊断中的价值，联合检测ds-DNA和AnuA可提高SLE的诊断率(95％)；SLE时AnuA敏感度为69．9％～74．1％，尤其伴LN组，阳性率可达81．8％，明显高于无LN组。Cervera等研究显示AcA阳性率在SLE组(100例)为69％，其中伴LN者阳性率58％，明显高于无LN者(29％)；其他免疫性疾病组(100例)为l6％ ；正常对照组(100例)未见阳性，提示A 指标对SLE诊断具有较高的特异性和敏感性，且是LN发生的危险标志。
7．皮肤狼疮带试验(LBT) 对SLE诊断的特异性较高(82％)，其对诊断的预测值为91％，与ANA和ds-DNA水平相当；但敏感性只有7l％，皮损处采样可提高检出率。

8．狼疮细胞(LE) 对SLE的特异性为75％～90％，在SLE患者的血液、浆膜腔液(心包积液、胸腔积液)、脑脊液中均可检出，但阳性率低，约30％。

9．抗心磷脂抗体(ACL) SLE时APLA综合征发生率l8％～61％，ACL与血栓形成和中枢神经系统受累有关。1997年美国风湿病学会对SLE诊断标准修订时将ACL阳性作为新增项提出。

l0．类风湿因子(RF) SLE时RF阳性率为20％～60％(平均33％)，但抗体滴度>1：320者不到30％。
11．抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) SLE时有一定ANCA阳性率(16．5％)，p-ANCA、C-ANCA均有，但髓过氧化物酶(MP0)和蛋白3(P3)均阴性。

总之，要做到儿童SLE早期诊断，关键在于儿科医师临床上对SLE要予足够重视，从病史、家族史、体检和化验检查中寻找线索。当遇有年长儿(尤其女童)出现不明原因的发热、全身不适、体质量下降、脱发、光过敏等，或同时有多系统损害表现时，应考虑SLE，进一步检查血补体和ANA谱，有助于及早诊断。同时临床应注意：(1)各种自身抗体因检测方法不同而存在检出率的差异，高度怀疑SLE时应采用更敏感的检测手段或指标；(2)在确诊SLE前应与其他自身免疫性疾病(如幼年类风湿病、皮肌炎、混合性结缔组织病、硬皮病等)、系统性血管炎、慢性活动性肝炎、药物性狼疮及各种类型肾小球疾病、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等鉴别。