【进展】正确认识与处理乙型肝炎病毒耐药

乙型肝炎病毒耐药基本概念

1.基因耐药

即慢性乙型肝炎患者血液循环中HBV基因序列出现了耐药有关的基因突变。采用聚合酶链反应（PCR）扩增技术，结合序列测定和限制性片段长度多态性（RFLP）等技术，可以有效检测HBV耐药相关的基因突变。如果检测到了HBV
DNA耐药相关的基因序列，那么这种基因耐药就是肯定存在的；如果检测结果阴性，则不能完全排除存在耐药基因变异病毒的可能性。
2.表型耐药
对发生耐药变异的HBV
DNA实现基因克隆化，构建真核表达载体，体外转染肝癌细胞系，进行EC50的测定。如与野生株相比，克隆的病毒株对药物的敏感性降低4倍以上，可以确定为表型耐药。
3.HBV DNA反弹
即在抗病毒治疗过程中，HBV DNA载量较最低水平上升1 log10。
4.ALT波动
ALT水平显著上升，称为ALT波动，它反映了由于病毒复制水平的增加，导致肝脏炎症活动。
5.临床恶化
是指因为病毒复制和肝脏炎症加剧，导致临床症状和体征的加剧或恶化。
6.交叉耐药
针对一种药物的耐药基因突变，同时对于另外一种无关的药物也出现耐药的现象，称为交叉耐药。交叉耐药主要是由于相关药物耐药基因位点的接近或重叠造成的。

乙型肝炎病毒耐药处理原则


自从1999年拉米夫定在中国上市，超过120万例慢性乙型肝炎患者曾经应用拉米夫定进行抗病毒治疗，目前拉米夫定耐药的临床处理是摆在我们面前的一项重要任务。拉米夫定耐药产生的比例随着治疗时间的延长而显著升高，l～5年的耐药率分别为20%、38%、49%、66%、69%。之前的研究表明，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，如果出现拉米夫定耐药，联合用药1～3个月后停用拉米夫定，与继续联合用药的临床疗效没有差别；但是，18个月以后，两药联合治疗的方案就显示出优势，即疗效更好，针对阿德福韦酯的耐药更少。因此，拉米夫定联合阿德福韦酯的方案对于长期抗病毒治疗可能更为合理。如果应用恩替卡韦抗病毒治疗，应该用1.0
mg/d的治疗剂量。当然，如果出现拉米夫定的耐药，也可以改用干扰素特别是聚乙二醇化干扰素治疗。


阿德福韦酯N236T耐药突变患者，可以选择恩替卡韦或替比夫定治疗；而阿德福韦酯A181V突变株对于拉米夫定、恩替卡韦的敏感性有所下降，但对于泰诺福韦具有很好的敏感性。


初步临床研究结果表明，未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，较少发生耐药；拉米夫定耐药患者在恩替卡韦治疗48周后，大约7%会出现恩替卡韦耐药。对于恩替卡韦耐药的患者，可加用或换用阿德福韦或泰诺福韦。

随着核苷（酸）类似物的长期应用，针对多种核苷（酸）类似物的多重耐药株必然会出现。而多重耐药的处理原则还有待于进一步的临床研究。

原载《医师报》，作者：成军 转自：http://www.mdweekly.cn/article.asp?id=3413