胃肠道肿瘤:趋向于“定制”的肿瘤治疗方案

近年新的联合治疗方案分别为5-FU、亚叶酸、拓扑异构酶抑制剂依立替康（irinotecan）联合和5-FU、亚叶酸、铂衍生物奥沙利铂（oxaliplatin）联合的应用使得已经转移的直肠结肠癌（MCRC）的病人的生存率有了实质性的改善（总生存时间从常规治疗的12个月延长至20个月）。但早期诊断及治疗的特异性仍是较大的问题。应用分子技术和蛋白功能模拟有望达到这一目的。

　　毒性评估

　　生存率的改善伴随着毒性的增加。依立替康（irinotecan）与5-FU联合用药会由于心脏毒性增加而导致治疗相关的死亡率上升。一系列的基因多态性会影响特定化疗药物的代谢及随后的反应。某些单核苷酸多态性（SNPs）与个体药物反应有关，如二氧嘧啶脱氢酶（DPD）中的单核苷酸多态性会导致5-FU降解能力的下降而增加其毒性。同样，尿苷二磷酸－葡糖醛酰转移酶会影响依立替康（irinotecan）的降低而导致其毒性增加，但并非所有低DPD活性的病人都会有高5-FU毒性。临床试验需检测哪个SNP可用来评估特定化疗方案的毒性。

　　从诊断到预测

　　酶的表达量可作为评价预后的标志。如胸苷酸合成酶(TS)在CRC中的表达水平与术后接受化疗的病人是否有更长的无病生存期有关。低TS表达的病人需采用更强的辅助化疗方案。CRC的一种突变基因表型微卫星不稳定性（MSI）阳性的肿瘤组织学分化较差，生长更恶性。但阶段分布好，它可作为选择最佳化疗制剂的另一标志物。应用基因阵列得到mRNA表达谱可用于准确描述肿瘤的分子特征而设计治疗方案，并预测存活期。一项被称为“数字SNP”的新技术可用于评估等位基因不平衡及肿瘤的预后，它通过对肿瘤样本的等位基因直接计数对染色体进行定量分析。

　　Petricoin等应用一种叫SELDI-TOF的技术分析了卵巢癌患者血清中的蛋白表达模式实现了不同阶段卵巢癌（包括Ⅰ期卵巢癌）的检测（灵敏度100%，特异度95%）。但尚未应用于胃肠道肿瘤。

　　新一代的药物是不是万能的？

　　近年来胃肠道肿瘤一系列新的靶位点已被确定：包括过度表达的生长因子受体及其配体。生长因子激活的途径有：Ras-Raf-MEK-ERK级联反应，Ras-PI3-激酶-AKT途径或FRAP/p70s6k途径。体外对这些途径进行靶向治疗可抑制肿瘤的增殖、转移和侵犯。但这些药物对病人的临床治疗初步效果仍不清楚。尽管应用基质金属蛋白酶抑制剂（MMPT）治疗胰癌的临床试验结果不理想(应用MMPT病人整体生存率低于应用吉西他滨（gemcitabine)的病人)，但这一类药物无毒性，试验中无需考虑其最大耐受量及其毒性，所以仍在进行这些生物活性物质的不同药物浓度的Ⅲ期临床试验。越来越多的证据表明许多新药与传统化疗联合治疗有更好的疗效：1/3对依立替康（irinotecan）耐药的MCRC对依立替康（irinotecan）与cetuximab（EGF受体封闭抗体）重新应答。而应用5-FU、亚叶酸、依立替康（irinotecan）或奥沙利铂（oxaliplatin）作为MCRC的一线治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验亦在进行中。

　　肿瘤细胞与周围细胞建立信息沟通网络，支持肿瘤细胞生长，阻止凋亡并诱导耐药性，新肿瘤治疗方案中应考虑这点。因此，应用基因表达谱或功能蛋白表达测定来了解特定肿瘤胞内外的信息传导途径非常重要。

　　总之，新的肿瘤治疗方案应包括以下部分：活检进行传统的病理学及显微镜切割及表达谱分析。肿瘤特异性表达谱提供了有关肿瘤起源、预后、相关治疗靶点或是否需要辅助化疗的信息。同时，药物遗传学分析确定资料计划是否对病人安全。在多发肿瘤或已转移的病例中，再进行肿瘤活检或表达谱分析以确定新的基因变化和治疗靶点。这种方法就被称为“定制的”、个体化的治疗方案。