乙肝免疫球蛋白的临床应用进展
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乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immune globulin, HBIG)是以乙肝表面抗体阳性人的血清或血浆制备成的高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白，其抗HBs效价达1:1000以上，可以与HBsAg结合，形成抗原抗体复合物，促使免疫系统清除乙肝病毒。在临床上HBIG联合乙肝疫苗长期应用于阻断乙型肝炎(HBV)的母婴垂直传播和高危新生儿的免疫干预疗效确切。HBIG联合拉米夫定在预防肝移植(liver transplantation, LT)后HBV的复发中作用显著，也可用于高危人群的被动免疫。对输血后HBV感染，HBIG也可起到一定的预防效果。
1 临床药理与药动学方面
对HBsAg阳性的母亲，HBIG im经胎盘传输给胎儿，胎儿在宫内即获得被动免疫保护，同时孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低，HBeAg滴度无明显变化。认为抗HBs与HBsAg结合，使整个Dane颗粒被机体清除，降低母血病毒颗粒，而HBeAg存在于Dane颗粒之外，还有游离HBeAg和IgG-HBeAg两种可溶性形式存在，对于后两者，HBIG无法与之结合使之清除，所以HBeAg变化不明显。产前应用HBIG可降低病毒的宫内感染率。
由慢性乙型肝炎或肝硬化而接受LT的患者，LT后乙肝复发率达80%以上，而亚洲人复发率更高。LT后长期连续使用HBIG可明显降低HBV再感染。其作用机理尚未明确，似乎HBIG并未彻底清除病毒，只是控制了病毒在肝内的横向扩展，同时将病毒负荷控制在一个很低的水平。但在活动性感染的HBV患者中，使用HBIG也可以有效降低血中HBsAg的浓度，高剂量HBIG可以克服病毒复制的缺点。
HBIG与乙肝疫苗联合使用对HBV的治疗有一定效果。Partovi等报道用非房室模型计算HBIG im的药代动力学参数，平均达峰时间10.5 d(4～20 d)，平均半衰期20 d(13.5～23.5 d)，AUC(0～30)(AUC通过梯形法算出，消除率K根据回归曲线方程得出。)HBIG im的峰浓度要低于HBIG iv。根据药代动力学参数，如果HBIG im的患者抗HBs滴度＞300 IU/L可以在3周后再注射，如果滴度在200～300 IU/L之间在3周内注射，滴度在151～200 IU/L之间时在2周内注射，滴度在100～150IU/L需在1周内注射，而＜100 IU/L应立即注射。
Wahl等通过对4例HBV阳性的LT患者进行研究，HBIG iv 2h左右出现峰浓度。
2 临床治疗方面
2.1 阻断母婴传播
HBV母婴传播有3种方式：宫内感染、产时传播和产后传播。
2.1.1 阻断宫内感染
对妊娠28周起对HBsAg孕妇HBIG im，发现孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低；使用HBIG的新生儿组(22例)未发现有HBsAg阳性者，与对照组(23例)相比有显著差异(P＜0.05＝。而2组新生儿间HBV-DNA结果无显著差异。有报道表明：对未妊娠的HBV复制指标阳性的准备妊娠的育龄妇女，连续3个月服用拉米夫定100 mg/d，停药3个月后妊娠，妊娠后4、9个月时HBIG 200 IU im 2次，和单用HBIG的对照比较，临产前HBV复制指标阳性孕妇外周血中HBV-DNA的低滴度可降低宫内感染。
2.1.2 对高危新生儿进行免疫预防
国内外研究表明，乙肝疫苗单用或联用HBIG阻断HBV母婴传播也是安全有效的。单用乙肝疫苗保护效果＞75.0%，联用HBIG，保护效果高达95.0%。但国内外一致认为：乙肝表面抗体水平＞10 IU/ml已具有保护能力。对获得一定量抗HBs的新生儿注射少量乙肝疫苗，则可以产生继发免疫反应，较原发免疫反应所产生的抗体出现时间早、滴度高，预防HBV感染更为可靠，因为HBIG可能聚合HBsAg的作用从而增强乙肝疫苗的免疫原性，激发起更强的免疫应答。HBIG应用于新生儿，延长感染潜伏期，婴儿出现抗原血症时间推迟，减少婴儿HBsAg携带状态。新生儿主动或同时合并被动免疫有效阻断HBV母婴传播，但宫内感染的新生儿免疫预防往往失败。
2.2 肝移植(LT)中的应用
预防性的使用HBIG减少HBsAg阳性的LT患者的HBV复发最早使用是在1988～1989年。临床数据显示HBIG减少移植物的感染率，增加患者的生存率(移植后2～5年)15%～30%。每2～3个月静脉注射10000IU的HBIG，将抗HBs滴度保持在合适的水平上。对于活动性HBV复制的患者，HBIG不能单独用于预防移植物的感染。这些患者应该联合服用拉米夫定。现在HBIG是预防LT后HBV感染的标准治疗手段。
HBV肝硬化HBV-DNA术前阳性者复发率(96%)远高于术前阴性者(29%)。长期使用HBIG可减少HBV肝硬化，HDV肝硬化和HBV爆发性肝炎。许多移植中心用大剂量HBIG iv，但存在很多问题，如毒副作用出现背痛、肌痛、头痛、皮疹，有些成分中还含有硫柳汞可导致汞中毒。最大的问题是巨大的经济负担和有限的供应。低剂量HBIG im联合抗病毒药物拉夫米定同样起到预防和治疗LT后HBV的作用，并且治疗期间血药浓度稳定。于二次移植的患者，HBIG的使用仍是阻止HBV复发的主要办法。
2.3 治疗慢性乙肝病毒携带者
有报道对慢性乙肝病毒携带者儿童注射HBIG及乙肝疫苗200例的疗效观察。对治疗组的患儿反复注射乙肝疫苗，每周1次，共10周，可刺激机体免疫，改善机体的免疫状态，从而通过免疫调节而控制HBV复制。治疗组的乙肝HBsAg、HBeAg、HBV-DNA转阴率显著高于对照组(P<0.01)，且对HBsAg、HBeAg、抗-HBc阴转病例追踪半年，未见复发。另有报道，用HBIG加干扰素治疗乙型肝炎48例，干扰素可对未被中和的HBV作用，因此2个药联合抗病毒治疗HBV比单用干扰素更为有效。
2.4 预防输血后HBV感染
早期报道用HBIG和乙肝疫苗联合应用阻断输血后HBV感染与单用乙肝疫苗组相比效果更为理想。HBIG为被动免疫，主要激活补体系统，增强体液免疫，其中尤以IgG起主导作用，因而达到快速预防作用，但必须再注射乙肝疫苗产生自动免疫，提高其抗-HBs滴度，以维持较长时间的抗体水平，更好地中和HBsAg。此种预防对策可作为意外暴露时的一种应急措施。
3 用法与用量方面
3.1 阻断母婴传播
妊娠28周起，每隔3周或4周HBIG 200IU im至分娩为止。多次HBIG im预防宫内感染效果明显。对于母亲HBsAg阳性的新生儿采取乙肝疫苗联合HBIG注射以预防HBV的母婴传播，在新生儿出生后6小时两侧臀肌各注射HBIG 0.5 ml和乙肝疫苗5 μg，并于生后第1及第6个月各注射乙肝疫苗5 μg。对每个幼儿基础免疫接种后(及生后6个月)监测HBsAg及抗-HBs水平，如HBsAg为阴性，抗-HBs<10 IU/L则需再注射一剂疫苗。
3.2 预防LT后HBV复发
有报道对于284例HBsAg阳性的LT患者，治疗方案一：259例患者给予HBIG将抗-HBs滴度维持在100 IU/L。方案二；而后，将25例HBV-DNA阳性的患者的抗-HBs滴度维持在500 IU/L同时结合移植术后的抗病毒治疗。10年后，44例患者用血清PCR监测HBV-DNA均没有复发；28例患者监测肝及外周血单核细胞(PBMC)。原位移植术后5年和10年 HBV的复发率分别为24.2%和25.4%。在方案二中，5年的复发率为11.8%。在10年中45.4% HBV未复发的患者中用PCR检测到低水平的HBV-DNA。10年的生存率74.4%。总之，HBIG的长期免疫预防是有效的，对于病毒复发的患者HBIG结合抗病毒治疗是有效的。尽管这样，在5年后，仅有个别病例HBV复发，10年后，45%的病例HBV-DNA阳性。
目前还没有标准的长期治疗方案，但一般规定抗HBs滴度不得低于100 IU/L。至于疗程问题，一般认为长期持续性应用，才能有效预防复发。目前一般采用的方案是：首剂LT前期给予，在取出病变肝脏而新肝尚未移植时，给予10000 IU HBIG，术后7天强化治疗10000 IU/d，用高滴度HBIG抑制血清中HBsAg。由于HBIG的半衰期存在明显的个体差异，为最大限度减少乙肝复发，在LT术后的不同时期将HBIG滴度控制在治疗范围内。LT后7天>500 IU/L，8～10天>250 IU/L，以后保持在100 IU/L以上。LT前HBsAg阳性或HBV-DNA阳性患者对HBIG清除率快，保持上述滴度所需的HBIG剂量比LT前HBsAg阴性或HBV-DNA阴性患者大。当抗体水平低于标准时，再给予10000 IU以保持血清HBsAg阴性。上述方案使HBsAg 在LT后1年和2年出现率分别为17%和29%。对于HBV复发的肝移植患者，应静脉注射HBIG以保持较高的滴度。
3.3 治疗慢性HBV病毒携带者
HBIG 100 IU im，同时乙肝疫苗10 μg ih，每周注射1次，共10周，并口服Vit B1及Vit C 3个月一疗程。若将治疗再延长1～2个疗程，其效果可能会更好些。注射期间若转氨酶升高，则停止注射。
3.4 预防输血后HBV感染
于输血前1日肌注高效价HBIG 3 ml，输血后第1及第3月个注射乙肝疫苗10 μg对于预防输血后HBV感染效果理想，可作为意外暴露时的应急措施。
4 不良反应方面
静脉注射HBIG有可能会发生恶心、皮疹、风疹、红斑、关节痛、注射局部疼痛、过敏，用抗组胺类药物和普通止痛药配合使用能有效控制以上症状。患者不会因这些不良反应而中断HBIG治疗。静滴期间对患者血浆中汞含量进行检测，1周后几乎所有患者血浆汞浓度有所升高。停药后汞浓度恢复正常(≤1m cd/dl)。相关报道证实LT术后在给予静滴HBIG的第3天患者出现偏执、说话困难但神经检查正常。2天后虽然理解能力正常但说话变的缓慢并含糊不清。9天后出现双手震颤等症状。查汞浓度发现以高出正常水平10倍。接受高剂量静滴HBIG的患者，应该警惕汞中毒。因为静脉注射用HBIG制剂中用硫柳汞作为防腐剂，其中含49%有机结合汞。各种形式的鳌合剂可用于汞的解毒。
1 临床药理与药动学方面
对HBsAg阳性的母亲，HBIG im经胎盘传输给胎儿，胎儿在宫内即获得被动免疫保护，同时孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低，HBeAg滴度无明显变化。认为抗HBs与HBsAg结合，使整个Dane颗粒被机体清除，降低母血病毒颗粒，而HBeAg存在于Dane颗粒之外，还有游离HBeAg和IgG-HBeAg两种可溶性形式存在，对于后两者，HBIG无法与之结合使之清除，所以HBeAg变化不明显。产前应用HBIG可降低病毒的宫内感染率。
由慢性乙型肝炎或肝硬化而接受LT的患者，LT后乙肝复发率达80%以上，而亚洲人复发率更高。LT后长期连续使用HBIG可明显降低HBV再感染。其作用机理尚未明确，似乎HBIG并未彻底清除病毒，只是控制了病毒在肝内的横向扩展，同时将病毒负荷控制在一个很低的水平。但在活动性感染的HBV患者中，使用HBIG也可以有效降低血中HBsAg的浓度，高剂量HBIG可以克服病毒复制的缺点。
HBIG与乙肝疫苗联合使用对HBV的治疗有一定效果。Partovi等报道用非房室模型计算HBIG im的药代动力学参数，平均达峰时间10.5 d(4～20 d)，平均半衰期20 d(13.5～23.5 d)，AUC(0～30)(AUC通过梯形法算出，消除率K根据回归曲线方程得出。)HBIG im的峰浓度要低于HBIG iv。根据药代动力学参数，如果HBIG im的患者抗HBs滴度＞300 IU/L可以在3周后再注射，如果滴度在200～300 IU/L之间在3周内注射，滴度在151～200 IU/L之间时在2周内注射，滴度在100～150IU/L需在1周内注射，而＜100 IU/L应立即注射。
Wahl等通过对4例HBV阳性的LT患者进行研究，HBIG iv 2h左右出现峰浓度。
2 临床治疗方面
2.1 阻断母婴传播
HBV母婴传播有3种方式：宫内感染、产时传播和产后传播。
2.1.1 阻断宫内感染
对妊娠28周起对HBsAg孕妇HBIG im，发现孕妇血HBsAg滴度明显下降，HBV-DNA含量降低；使用HBIG的新生儿组(22例)未发现有HBsAg阳性者，与对照组(23例)相比有显著差异(P＜0.05＝。而2组新生儿间HBV-DNA结果无显著差异。有报道表明：对未妊娠的HBV复制指标阳性的准备妊娠的育龄妇女，连续3个月服用拉米夫定100 mg/d，停药3个月后妊娠，妊娠后4、9个月时HBIG 200 IU im 2次，和单用HBIG的对照比较，临产前HBV复制指标阳性孕妇外周血中HBV-DNA的低滴度可降低宫内感染。
2.1.2 对高危新生儿进行免疫预防
国内外研究表明，乙肝疫苗单用或联用HBIG阻断HBV母婴传播也是安全有效的。单用乙肝疫苗保护效果＞75.0%，联用HBIG，保护效果高达95.0%。但国内外一致认为：乙肝表面抗体水平＞10 IU/ml已具有保护能力。对获得一定量抗HBs的新生儿注射少量乙肝疫苗，则可以产生继发免疫反应，较原发免疫反应所产生的抗体出现时间早、滴度高，预防HBV感染更为可靠，因为HBIG可能聚合HBsAg的作用从而增强乙肝疫苗的免疫原性，激发起更强的免疫应答。HBIG应用于新生儿，延长感染潜伏期，婴儿出现抗原血症时间推迟，减少婴儿HBsAg携带状态。新生儿主动或同时合并被动免疫有效阻断HBV母婴传播，但宫内感染的新生儿免疫预防往往失败。
2.2 肝移植(LT)中的应用
预防性的使用HBIG减少HBsAg阳性的LT患者的HBV复发最早使用是在1988～1989年。临床数据显示HBIG减少移植物的感染率，增加患者的生存率(移植后2～5年)15%～30%。每2～3个月静脉注射10000IU的HBIG，将抗HBs滴度保持在合适的水平上。对于活动性HBV复制的患者，HBIG不能单独用于预防移植物的感染。这些患者应该联合服用拉米夫定。现在HBIG是预防LT后HBV感染的标准治疗手段。
HBV肝硬化HBV-DNA术前阳性者复发率(96%)远高于术前阴性者(29%)。长期使用HBIG可减少HBV肝硬化，HDV肝硬化和HBV爆发性肝炎。许多移植中心用大剂量HBIG iv，但存在很多问题，如毒副作用出现背痛、肌痛、头痛、皮疹，有些成分中还含有硫柳汞可导致汞中毒。最大的问题是巨大的经济负担和有限的供应。低剂量HBIG im联合抗病毒药物拉夫米定同样起到预防和治疗LT后HBV的作用，并且治疗期间血药浓度稳定。于二次移植的患者，HBIG的使用仍是阻止HBV复发的主要办法。
2.3 治疗慢性乙肝病毒携带者
有报道对慢性乙肝病毒携带者儿童注射HBIG及乙肝疫苗200例的疗效观察。对治疗组的患儿反复注射乙肝疫苗，每周1次，共10周，可刺激机体免疫，改善机体的免疫状态，从而通过免疫调节而控制HBV复制。治疗组的乙肝HBsAg、HBeAg、HBV-DNA转阴率显著高于对照组(P<0.01)，且对HBsAg、HBeAg、抗-HBc阴转病例追踪半年，未见复发。另有报道，用HBIG加干扰素治疗乙型肝炎48例，干扰素可对未被中和的HBV作用，因此2个药联合抗病毒治疗HBV比单用干扰素更为有效。
2.4 预防输血后HBV感染
早期报道用HBIG和乙肝疫苗联合应用阻断输血后HBV感染与单用乙肝疫苗组相比效果更为理想。HBIG为被动免疫，主要激活补体系统，增强体液免疫，其中尤以IgG起主导作用，因而达到快速预防作用，但必须再注射乙肝疫苗产生自动免疫，提高其抗-HBs滴度，以维持较长时间的抗体水平，更好地中和HBsAg。此种预防对策可作为意外暴露时的一种应急措施。
3 用法与用量方面
3.1 阻断母婴传播
妊娠28周起，每隔3周或4周HBIG 200IU im至分娩为止。多次HBIG im预防宫内感染效果明显。对于母亲HBsAg阳性的新生儿采取乙肝疫苗联合HBIG注射以预防HBV的母婴传播，在新生儿出生后6小时两侧臀肌各注射HBIG 0.5 ml和乙肝疫苗5 μg，并于生后第1及第6个月各注射乙肝疫苗5 μg。对每个幼儿基础免疫接种后(及生后6个月)监测HBsAg及抗-HBs水平，如HBsAg为阴性，抗-HBs<10 IU/L则需再注射一剂疫苗。
3.2 预防LT后HBV复发
有报道对于284例HBsAg阳性的LT患者，治疗方案一：259例患者给予HBIG将抗-HBs滴度维持在100 IU/L。方案二；而后，将25例HBV-DNA阳性的患者的抗-HBs滴度维持在500 IU/L同时结合移植术后的抗病毒治疗。10年后，44例患者用血清PCR监测HBV-DNA均没有复发；28例患者监测肝及外周血单核细胞(PBMC)。原位移植术后5年和10年 HBV的复发率分别为24.2%和25.4%。在方案二中，5年的复发率为11.8%。在10年中45.4% HBV未复发的患者中用PCR检测到低水平的HBV-DNA。10年的生存率74.4%。总之，HBIG的长期免疫预防是有效的，对于病毒复发的患者HBIG结合抗病毒治疗是有效的。尽管这样，在5年后，仅有个别病例HBV复发，10年后，45%的病例HBV-DNA阳性。
目前还没有标准的长期治疗方案，但一般规定抗HBs滴度不得低于100 IU/L。至于疗程问题，一般认为长期持续性应用，才能有效预防复发。目前一般采用的方案是：首剂LT前期给予，在取出病变肝脏而新肝尚未移植时，给予10000 IU HBIG，术后7天强化治疗10000 IU/d，用高滴度HBIG抑制血清中HBsAg。由于HBIG的半衰期存在明显的个体差异，为最大限度减少乙肝复发，在LT术后的不同时期将HBIG滴度控制在治疗范围内。LT后7天>500 IU/L，8～10天>250 IU/L，以后保持在100 IU/L以上。LT前HBsAg阳性或HBV-DNA阳性患者对HBIG清除率快，保持上述滴度所需的HBIG剂量比LT前HBsAg阴性或HBV-DNA阴性患者大。当抗体水平低于标准时，再给予10000 IU以保持血清HBsAg阴性。上述方案使HBsAg 在LT后1年和2年出现率分别为17%和29%。对于HBV复发的肝移植患者，应静脉注射HBIG以保持较高的滴度。
3.3 治疗慢性HBV病毒携带者
HBIG 100 IU im，同时乙肝疫苗10 μg ih，每周注射1次，共10周，并口服Vit B1及Vit C 3个月一疗程。若将治疗再延长1～2个疗程，其效果可能会更好些。注射期间若转氨酶升高，则停止注射。
3.4 预防输血后HBV感染
于输血前1日肌注高效价HBIG 3 ml，输血后第1及第3月个注射乙肝疫苗10 μg对于预防输血后HBV感染效果理想，可作为意外暴露时的应急措施。
4 不良反应方面
静脉注射HBIG有可能会发生恶心、皮疹、风疹、红斑、关节痛、注射局部疼痛、过敏，用抗组胺类药物和普通止痛药配合使用能有效控制以上症状。患者不会因这些不良反应而中断HBIG治疗。静滴期间对患者血浆中汞含量进行检测，1周后几乎所有患者血浆汞浓度有所升高。停药后汞浓度恢复正常(≤1m cd/dl)。相关报道证实LT术后在给予静滴HBIG的第3天患者出现偏执、说话困难但神经检查正常。2天后虽然理解能力正常但说话变的缓慢并含糊不清。9天后出现双手震颤等症状。查汞浓度发现以高出正常水平10倍。接受高剂量静滴HBIG的患者，应该警惕汞中毒。因为静脉注射用HBIG制剂中用硫柳汞作为防腐剂，其中含49%有机结合汞。各种形式的鳌合剂可用于汞的解毒。
