CD44与肾脏恶性肿瘤的关系(综述)
发布于 2004-03-28 · 浏览 1475 · IP 湖北湖北
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标题：CD44与肾脏恶性肿瘤的关系
作者姓名：tonyzt9007
作者单位：
关键词：CD44分子；肾脏；肿瘤
正文：
CD44是分布十分广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，属于粘附分子家族透明质酸受体类，其正常功能是作为透明质酸受体参与细胞－细胞、细胞－基质之间的特异性粘连过程。已有研究表明，CD44在肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤细胞表面有异常表达，其表达参与多种肿瘤的浸润和转移过程。本文就CD44与肾脏肿瘤的关系综述如下。
1 CD44的基因结构与主要功能
人类CD44基因位于11号染色体短臂上，含有20个外显子，由大约50kb组成。CD44基因外显子按表达方式可分为两类：组成型和V区变异型。组成型外显子和V区变异型外显子各有10个，组成型外显子的转录片段存在于所有CD44外显子中，V区变异型外显子位于第5和第6个组成型外显子之间，长约25kb。仅含有组成型外显子的CD44转录子称为标准型CD44（standard form，CD44S）；V区变异型外显子的多种多样性，其拼接方式既能以连续方式也能以跳跃方式进行，导致其转录片段长短不一，产生多种变构体，称为CD44V（variant form of CD44）。目前已报道的CD44V约有20种，分子量85～250kd，正是10个变异型外显子（v1~v10）可变剪接的结果。最早发现的血细胞的CD44分子（CD44H）被称为标准型，是CD44家族中最小的糖蛋白。
CD44基因编码合成的CD44蛋白作为粘附分子，有以下功能，包括：①介导淋巴细胞与高内皮细胞间相互作用，作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环。②介导细胞与细胞、细胞与基质间的粘附作用，还可与胶原蛋白、层粘蛋白和纤维连接蛋白等结合，促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质的粘附。③参与免疫调节和淋巴细胞的激活过程，在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。④能结合细胞骨架蛋白，参与细胞伪足形成，参与细胞迁徙。⑤介导肿瘤细胞的浸润和转移。
2 CD44与肿瘤的关系的早期研究
Gunthert等[1]在1991年研究大鼠胰腺癌细胞时发现无转移能力的癌细胞只表达CD44S，而无CD44V表达；有转移能力的癌细胞可同时表达CD44S和CD44V，且CD44V水平比CD44S高10倍。将CD44V的cDNA转染非转移癌株模型鼠，发现癌细胞获得了转移能力。Gunthert等[2]在1995年的研究中认为：非何杰金淋巴瘤中CD44V6的表达可作为预后差的独立诊断指标；胃癌和肾细胞癌的CD44V9上调表达与患者的不良预后有关；早期结肠腺癌中CD44V9已有强表达，晚期结肠腺癌中CD44V6有上调表达。
肿瘤的生长依赖血管生成，Griffioen等[3]认为CD44是人类内皮细胞（endothelial cells）的一种具有激活作用的抗原，因为：①人脐静脉来源的内皮细胞在体内不表达CD44，被培养后开始表达CD44；②传代培养细胞CD44的表达获得加强。体外实验显示内皮细胞能有效被以CD44为标靶的免疫毒素杀死。
3 CD44与肾脏肿瘤的关系
3.1 CD44与肾细胞癌
3.1.1 CD44在肾细胞癌中的表达
Terpe等[4]研究发现：使用CD44亚型单克隆抗体的免疫组化技术和RT-PCR技术在非恶性肾组织中未检测到CD44V；G1级到G3级透明细胞癌中的CD44S、CD44V6和CD44V9表达有极显著差异；嗜色细胞癌中的CD44亚型表达与肿瘤分级有关；大嗜酸粒细胞瘤作为一种良性肾肿瘤不表达CD44，嫌色细胞癌中的CD44S和CD44V表达为阳性。他们认为不同CD44亚型的表达与肾细胞癌的分级强相关，并提示更具侵袭性的表型。Heider等[5]研究认为正常肾组织CD44亚型（V6,V7/8和V10）的表达主要在远端小管；多数透明细胞癌表达V5、V7/8和V10,但没有V6；嗜色细胞癌几乎完全缺乏包括CD44S在内的CD44表达。他们的研究显示透明细胞癌和嗜色细胞癌的CD44表达有显著差异。Hara等[6]比较非乳头状肾细胞癌和正常肾组织的CD44表达，发现10个肾细胞癌细胞系中的9个主要表达CD44S，第10个细胞系表达CD44V10。在15个正常肾组织标本中，CD44S、CD44V8-10、CD44V10都有表达，其中CD44S最普遍。在60个非乳头状肾细胞癌标本中，CD44S、CD44V8－10和CD44V10是表达的主要类型，CD44V8-10在高分期的肾细胞癌中的表达显著高于低分期者。CD44S在透明细胞癌中较其他组织类型的肾细胞癌表达更多见。他们认为不同类型的肾细胞癌表达的CD44类型不同，CD44V8-10上调表达对于非乳头状肾细胞癌的进展有重要作用。
3.1.2 CD44的诊断意义
de Alava等[7]对58例肾肿瘤在肾切除术后3年随访研究中发现：CD44V6的表达与核分级、诊断分期和术后转移相关，单变量生存分析显示分级、分期和CD44V6表达是显著的预测因素，但在多变量分析中只有分期有显著意义。Paradis等[8]认为CD44可作为传统肾细胞癌的一个独立诊断因素。他们的研究显示：在不同的临床病理变量分析中，用单变量分析法发现肿瘤分期、核分级、肿瘤大小、血管和肾周脂肪组织侵犯以及CD44H表达是对于生存的显著诊断因素，多变量分析提示分期、核分级和CD44表达是独立的诊断因素。Fischer等[9]对CD44S, E-cadherin（上皮细胞钙粘蛋白）和PCNA（Proliferating cell nuclear antigen 增殖细胞核抗原）在肾细胞癌进展中的作用进行了研究，发现缺乏或低水平表达CD44S的患者平均病程为79个月，而强表达者为12个月（P<0.001）；认为CD44S/E-cadherin高比值和PCNA表达上升是肾细胞癌进展趋势的独立诊断因素。Li等[10]对CD44V10在肾细胞癌的表达和诊断价值进行了研究，发现CD44V10与肿瘤的组织分级、临床分期和病理分期显著相关，CD44V10阳性患者的诊断预后较阴性者差，在不同肿瘤分级的亚群，CD44V10表达阳性者的诊断预后也较阴性者差。Daniel等[11]用免疫组化技术分析了84个T1期肾细胞癌患者和11个T2期肾细胞癌患者的标本，发现27.4%的肿瘤表达CD44S，都不表达CD44V6。统计学分析显示CD44S表达与肿瘤大小和Fuhrman分级相关。多变量分析显示在多个因素中，CD44S表达仅与无瘤生存相关。
3.2 CD44与肾移行细胞癌
Takada等[1 2]发现移行细胞癌患者的尿沉渣中CD44V阳性，表达高于正常移行细胞上皮。Masuda等[13]研究肾脏及输尿管移行细胞癌发现：CD44S和CD44V6的表达显著下降与组织分级和病理分期相关，CD44V3表达下降与组织分级相关。CD44S表达阳性细胞超过25％的患者比低于此比例的患者，其诊断更为有利。多变量分析显示只有病理分期具有独立诊断价值，CD44V3和CD44V6没有诊断价值。他们认为CD44表达与肿瘤的分化和进展密切相关，但并不是独立的诊断标记，并不比分期更具有统计学显著性。
Miyake等[14]通过RT-PCR方法比较40个泌尿系癌的组织切片、150个泌尿系癌患者和50个良性泌尿系疾病患者的尿标本，发现CD44V8-10在绝大部分泌尿系癌标本中都有表达；泌尿系癌CD44V8-10与CD44S比值与肿瘤的进展密切相关，侵犯性癌患者尿脱落细胞的平均比值高于浅表癌患者。具有较高CD44V8-10/CD44S比值的浅表膀胱癌患者术后生存率低于正常比值者，并且具有较高比值的泌尿系癌患者接受根治切除手术后的生存率也低于正常比值者。他们认为CD44V8-10/CD44S可以作为泌尿系癌的一种新的诊断指标。
3.3 CD44与Wilms 瘤
Wilms 瘤是儿童肾脏最常见的恶性肿瘤之一。Ghanem等[15]用免疫组化方法研究了61例Wilms 瘤的CD44表达及其诊断价值，发现：CD44S、CD44V5和CD44V10在正常肾组织中普遍表达，但在Wilms 瘤的3种细胞型（blastemal，epithelial and stromal）中的表达水平不同。正常肾组织和Wilms 瘤中都没有CD44V6表达。上皮型（epithelial）中CD44S、CD44V5和CD44V10从T1期到T3期表达下降，与之对比的是胚基型（blastemal）的CD44上述类型从T1期到T3期表达上升。胚基型的CD44S和CD44V5的表达与临床病理分期显著相关。单变量和多变量分析显示胚基型的CD44V5的表达提示诊断的恶性程度。作者认为Wilms 瘤的胚基型的CD44V5的表达增加与肿瘤分期、临床进展和肿瘤相关死亡有关。
结 语
CD44作为一种细胞粘附分子，在肾脏恶性肿瘤细胞的生长、浸润和转移的过程中发挥了重要的作用，但不同肿瘤表达的不同亚型及其水平和在肿瘤的上述生物学行为中的具体作用机制目前尚不清楚，有待于进一步研究。
参考文献
[1] Gunthert U, Hofmann M, Rudy W, et al. [J] Cell, 1991; 65(1):13-24
[2] Gunthert U, Stauder R, Mayer B, et al. Cancer Surv, 1995; 24:19-42
[3] Griffioen AW, Coenen MJ, Damen CA,et al. Blood, 1997 Aug 1; 90(3):1150-9
[4] Terpe HJ, Storkel S, Zimmer U,et al. Am J Pathol, 1996 Feb; 148(2):453-63
[5] Heider KH, Ratschek M, Zatloukal K,et al. Virchows Arch, 1996 Jul; 428(4-5):267-73
[6] Hara I, Miyake H, Yamanaka K,et al.. Urology, 1999 Sep; 54(3):562-6
[7] de Alava E, Panizo A, Sola I,et al. Histopathology, 1998 Jul; 33(1):39-45
[8] Paradis V, Ferlicot S, Ghannam E,et al. J Urol, 1999 Jun; 161(6):1984-7
[9] Fischer C, Georg C, Kraus S,et al. Anticancer Res, 1999 Mar-Apr; 19(2C):1513-7
[10] Li N, Tsuji M, Kanda K,et al. BJU Int, 2000 Mar; 85(4):514-8
[11] Daniel L, Lechevallier E, Giorgi R,et al. J Pathol, 2001 Mar; 193(3):345-9
[12] Takada S, Namiki M, Matsumiya K, et al. Eur Urol, 1996; 29(3):370-3
[13] Masuda M, Takano Y, Iki M, et al. J Urol, 1999 Mar; 161(3):805-8; discussion 808-9
[14] Miyake H, Eto H, Arakawa S, et al. J Urol, 2002 Mar; 167(3):1282-7
[15] Ghanem MA, Van Steenbrugge GJ, Van Der Kwast TH,et al. J Urol, 2002 Aug; 168(2):681-6
已发表，《国外医学泌尿系分册》2003年增刊
作者姓名：tonyzt9007
作者单位：
关键词：CD44分子；肾脏；肿瘤
正文：
CD44是分布十分广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，属于粘附分子家族透明质酸受体类，其正常功能是作为透明质酸受体参与细胞－细胞、细胞－基质之间的特异性粘连过程。已有研究表明，CD44在肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤细胞表面有异常表达，其表达参与多种肿瘤的浸润和转移过程。本文就CD44与肾脏肿瘤的关系综述如下。
1 CD44的基因结构与主要功能
人类CD44基因位于11号染色体短臂上，含有20个外显子，由大约50kb组成。CD44基因外显子按表达方式可分为两类：组成型和V区变异型。组成型外显子和V区变异型外显子各有10个，组成型外显子的转录片段存在于所有CD44外显子中，V区变异型外显子位于第5和第6个组成型外显子之间，长约25kb。仅含有组成型外显子的CD44转录子称为标准型CD44（standard form，CD44S）；V区变异型外显子的多种多样性，其拼接方式既能以连续方式也能以跳跃方式进行，导致其转录片段长短不一，产生多种变构体，称为CD44V（variant form of CD44）。目前已报道的CD44V约有20种，分子量85～250kd，正是10个变异型外显子（v1~v10）可变剪接的结果。最早发现的血细胞的CD44分子（CD44H）被称为标准型，是CD44家族中最小的糖蛋白。
CD44基因编码合成的CD44蛋白作为粘附分子，有以下功能，包括：①介导淋巴细胞与高内皮细胞间相互作用，作为导向性受体，调节淋巴细胞在血液和淋巴液间的运行，即淋巴细胞归巢或再循环。②介导细胞与细胞、细胞与基质间的粘附作用，还可与胶原蛋白、层粘蛋白和纤维连接蛋白等结合，促进成纤维细胞和淋巴细胞与胞外基质的粘附。③参与免疫调节和淋巴细胞的激活过程，在淋巴细胞自溶、离体淋巴细胞的活化中发挥作用。④能结合细胞骨架蛋白，参与细胞伪足形成，参与细胞迁徙。⑤介导肿瘤细胞的浸润和转移。
2 CD44与肿瘤的关系的早期研究
Gunthert等[1]在1991年研究大鼠胰腺癌细胞时发现无转移能力的癌细胞只表达CD44S，而无CD44V表达；有转移能力的癌细胞可同时表达CD44S和CD44V，且CD44V水平比CD44S高10倍。将CD44V的cDNA转染非转移癌株模型鼠，发现癌细胞获得了转移能力。Gunthert等[2]在1995年的研究中认为：非何杰金淋巴瘤中CD44V6的表达可作为预后差的独立诊断指标；胃癌和肾细胞癌的CD44V9上调表达与患者的不良预后有关；早期结肠腺癌中CD44V9已有强表达，晚期结肠腺癌中CD44V6有上调表达。
肿瘤的生长依赖血管生成，Griffioen等[3]认为CD44是人类内皮细胞（endothelial cells）的一种具有激活作用的抗原，因为：①人脐静脉来源的内皮细胞在体内不表达CD44，被培养后开始表达CD44；②传代培养细胞CD44的表达获得加强。体外实验显示内皮细胞能有效被以CD44为标靶的免疫毒素杀死。
3 CD44与肾脏肿瘤的关系
3.1 CD44与肾细胞癌
3.1.1 CD44在肾细胞癌中的表达
Terpe等[4]研究发现：使用CD44亚型单克隆抗体的免疫组化技术和RT-PCR技术在非恶性肾组织中未检测到CD44V；G1级到G3级透明细胞癌中的CD44S、CD44V6和CD44V9表达有极显著差异；嗜色细胞癌中的CD44亚型表达与肿瘤分级有关；大嗜酸粒细胞瘤作为一种良性肾肿瘤不表达CD44，嫌色细胞癌中的CD44S和CD44V表达为阳性。他们认为不同CD44亚型的表达与肾细胞癌的分级强相关，并提示更具侵袭性的表型。Heider等[5]研究认为正常肾组织CD44亚型（V6,V7/8和V10）的表达主要在远端小管；多数透明细胞癌表达V5、V7/8和V10,但没有V6；嗜色细胞癌几乎完全缺乏包括CD44S在内的CD44表达。他们的研究显示透明细胞癌和嗜色细胞癌的CD44表达有显著差异。Hara等[6]比较非乳头状肾细胞癌和正常肾组织的CD44表达，发现10个肾细胞癌细胞系中的9个主要表达CD44S，第10个细胞系表达CD44V10。在15个正常肾组织标本中，CD44S、CD44V8-10、CD44V10都有表达，其中CD44S最普遍。在60个非乳头状肾细胞癌标本中，CD44S、CD44V8－10和CD44V10是表达的主要类型，CD44V8-10在高分期的肾细胞癌中的表达显著高于低分期者。CD44S在透明细胞癌中较其他组织类型的肾细胞癌表达更多见。他们认为不同类型的肾细胞癌表达的CD44类型不同，CD44V8-10上调表达对于非乳头状肾细胞癌的进展有重要作用。
3.1.2 CD44的诊断意义
de Alava等[7]对58例肾肿瘤在肾切除术后3年随访研究中发现：CD44V6的表达与核分级、诊断分期和术后转移相关，单变量生存分析显示分级、分期和CD44V6表达是显著的预测因素，但在多变量分析中只有分期有显著意义。Paradis等[8]认为CD44可作为传统肾细胞癌的一个独立诊断因素。他们的研究显示：在不同的临床病理变量分析中，用单变量分析法发现肿瘤分期、核分级、肿瘤大小、血管和肾周脂肪组织侵犯以及CD44H表达是对于生存的显著诊断因素，多变量分析提示分期、核分级和CD44表达是独立的诊断因素。Fischer等[9]对CD44S, E-cadherin（上皮细胞钙粘蛋白）和PCNA（Proliferating cell nuclear antigen 增殖细胞核抗原）在肾细胞癌进展中的作用进行了研究，发现缺乏或低水平表达CD44S的患者平均病程为79个月，而强表达者为12个月（P<0.001）；认为CD44S/E-cadherin高比值和PCNA表达上升是肾细胞癌进展趋势的独立诊断因素。Li等[10]对CD44V10在肾细胞癌的表达和诊断价值进行了研究，发现CD44V10与肿瘤的组织分级、临床分期和病理分期显著相关，CD44V10阳性患者的诊断预后较阴性者差，在不同肿瘤分级的亚群，CD44V10表达阳性者的诊断预后也较阴性者差。Daniel等[11]用免疫组化技术分析了84个T1期肾细胞癌患者和11个T2期肾细胞癌患者的标本，发现27.4%的肿瘤表达CD44S，都不表达CD44V6。统计学分析显示CD44S表达与肿瘤大小和Fuhrman分级相关。多变量分析显示在多个因素中，CD44S表达仅与无瘤生存相关。
3.2 CD44与肾移行细胞癌
Takada等[1 2]发现移行细胞癌患者的尿沉渣中CD44V阳性，表达高于正常移行细胞上皮。Masuda等[13]研究肾脏及输尿管移行细胞癌发现：CD44S和CD44V6的表达显著下降与组织分级和病理分期相关，CD44V3表达下降与组织分级相关。CD44S表达阳性细胞超过25％的患者比低于此比例的患者，其诊断更为有利。多变量分析显示只有病理分期具有独立诊断价值，CD44V3和CD44V6没有诊断价值。他们认为CD44表达与肿瘤的分化和进展密切相关，但并不是独立的诊断标记，并不比分期更具有统计学显著性。
Miyake等[14]通过RT-PCR方法比较40个泌尿系癌的组织切片、150个泌尿系癌患者和50个良性泌尿系疾病患者的尿标本，发现CD44V8-10在绝大部分泌尿系癌标本中都有表达；泌尿系癌CD44V8-10与CD44S比值与肿瘤的进展密切相关，侵犯性癌患者尿脱落细胞的平均比值高于浅表癌患者。具有较高CD44V8-10/CD44S比值的浅表膀胱癌患者术后生存率低于正常比值者，并且具有较高比值的泌尿系癌患者接受根治切除手术后的生存率也低于正常比值者。他们认为CD44V8-10/CD44S可以作为泌尿系癌的一种新的诊断指标。
3.3 CD44与Wilms 瘤
Wilms 瘤是儿童肾脏最常见的恶性肿瘤之一。Ghanem等[15]用免疫组化方法研究了61例Wilms 瘤的CD44表达及其诊断价值，发现：CD44S、CD44V5和CD44V10在正常肾组织中普遍表达，但在Wilms 瘤的3种细胞型（blastemal，epithelial and stromal）中的表达水平不同。正常肾组织和Wilms 瘤中都没有CD44V6表达。上皮型（epithelial）中CD44S、CD44V5和CD44V10从T1期到T3期表达下降，与之对比的是胚基型（blastemal）的CD44上述类型从T1期到T3期表达上升。胚基型的CD44S和CD44V5的表达与临床病理分期显著相关。单变量和多变量分析显示胚基型的CD44V5的表达提示诊断的恶性程度。作者认为Wilms 瘤的胚基型的CD44V5的表达增加与肿瘤分期、临床进展和肿瘤相关死亡有关。
结 语
CD44作为一种细胞粘附分子，在肾脏恶性肿瘤细胞的生长、浸润和转移的过程中发挥了重要的作用，但不同肿瘤表达的不同亚型及其水平和在肿瘤的上述生物学行为中的具体作用机制目前尚不清楚，有待于进一步研究。
参考文献
[1] Gunthert U, Hofmann M, Rudy W, et al. [J] Cell, 1991; 65(1):13-24
[2] Gunthert U, Stauder R, Mayer B, et al. Cancer Surv, 1995; 24:19-42
[3] Griffioen AW, Coenen MJ, Damen CA,et al. Blood, 1997 Aug 1; 90(3):1150-9
[4] Terpe HJ, Storkel S, Zimmer U,et al. Am J Pathol, 1996 Feb; 148(2):453-63
[5] Heider KH, Ratschek M, Zatloukal K,et al. Virchows Arch, 1996 Jul; 428(4-5):267-73
[6] Hara I, Miyake H, Yamanaka K,et al.. Urology, 1999 Sep; 54(3):562-6
[7] de Alava E, Panizo A, Sola I,et al. Histopathology, 1998 Jul; 33(1):39-45
[8] Paradis V, Ferlicot S, Ghannam E,et al. J Urol, 1999 Jun; 161(6):1984-7
[9] Fischer C, Georg C, Kraus S,et al. Anticancer Res, 1999 Mar-Apr; 19(2C):1513-7
[10] Li N, Tsuji M, Kanda K,et al. BJU Int, 2000 Mar; 85(4):514-8
[11] Daniel L, Lechevallier E, Giorgi R,et al. J Pathol, 2001 Mar; 193(3):345-9
[12] Takada S, Namiki M, Matsumiya K, et al. Eur Urol, 1996; 29(3):370-3
[13] Masuda M, Takano Y, Iki M, et al. J Urol, 1999 Mar; 161(3):805-8; discussion 808-9
[14] Miyake H, Eto H, Arakawa S, et al. J Urol, 2002 Mar; 167(3):1282-7
[15] Ghanem MA, Van Steenbrugge GJ, Van Der Kwast TH,et al. J Urol, 2002 Aug; 168(2):681-6
已发表，《国外医学泌尿系分册》2003年增刊
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 1475
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